瑞金医院 X 东华大学 Nature Medicine|3D打印辅助制造可灌注的多功能心外膜装置用...

本周，上海瑞金医院叶晓峰、赵强和东华大学游正伟团队在Natue Medicine上发表题为“A perfusable, multifunctional epicardial device improves cardiac function and tissue repair”的文章。

摘要：尽管在心肌梗死（MI）后进行心脏修复的技术有所进步，但仍需要开发新的综合治疗方法。在这项研究中，研究者设计了一种可灌注的多功能心外膜装置（PerMed），该装置由可生物降解的弹性贴片（BEP），可渗透的分层微通道网络（PHM）和能够从皮下植入泵中输送治疗剂的系统组成。BEP植入心外膜后，旨在为心室重构提供机械环境，而PHM则旨在促进血管生成并允许修复细胞浸润。在心肌梗死的大鼠模型中，PerMed的植入改善了心室功能。与泵连接后，PerMed可使血小板源性生长因子BB有针对性，持续稳定地释放，与没有泵的设备相比，增强了心脏修复的功效。研究者还证明了在猪中进行微创外科PerMed植入的可行性，证明了其有望用于临床转化以治疗心脏病的前景。

多功能心外膜装置

文章简述

心脏修复是对缺血性心肌细胞坏死的保护性反应，包括LV重塑，血运重建和伤口愈合。因此，修复过程的治疗性调节有望为预防心衰和改善患者预后提供希望。迄今为止，尚无可同时对梗塞心肌产生全面治疗作用的心脏补丁。

为了克服上述障碍，研究者设计了一种可灌注的多功能心外膜装置，称为PerMed，该装置使用BEP，PHM和输送系统进行组装。BEP表现出仿生的弹性和强度，为梗塞的心肌提供机械环境，以限制不良的LV重塑并促进组织修复。PHM是具有分层多孔微通道网络的仿生微脉管系统，可促进血管生成并诱导修复性细胞（如成纤维细胞和巨噬细胞）的浸润。而且，由于其固有的长期传质能力和微孔结构，PHM可以用作治疗剂的库，包括药物，基因和生长因子。因此，研究者为PerMed设计了可控的递送系统，以实现治疗剂的持续释放。凭借这些优势，PerMed建立了协同的机械和生物学环境，可有效降低壁应力和心肌细胞凋亡，改善LV应变并促进血运重建和心脏代谢。由于其合适的机械性能和良好的弹性，PerMed具有适合微创外科手术植入的结构。研究者还为PerMed设计了一个匹配的爪形固定器，可以轻松牢固地固定在较大动物（猪）模型的心外膜表面，这已经显示出可用于临床治疗心脏病的潜力。

血运重建是心肌梗死后心脏修复至关重要的，在这项研究中，我们试图通过机械刺激和结构启动促进微脉管系统的形成。PHM为内皮细胞或周细胞附着和增殖提供了微通道结构。BEP提供了机械线索来引导和稳定新血管。这种协同的机械和生物环境有助于血运重建。更重要的是，不同的机械提示会发挥不同的促血管生成作用。我们假设存在两种潜在的机制。首先，在伤口收缩介导的血管生成过程中，成肌纤维细胞产生了生物力学线索。考虑到机械提示对肌成纤维细胞的不同影响，肌成纤维细胞产生的组织张力可能导致血管形成。第二，环境的机械刚度可以直接影响血管网络的形成。一些研究表明，相对较软的凝胶可改善血管形成，而刚性基质则不能导致血管形成。在这项研究中，我们发现PerMed（PGS / PCL）组的胶原III /胶原I比率高于其他组，这表明较软的PerMed（PGS / PCL）更适合血管形成。

支架的灌注效果

支架各种性能表征

在MI大鼠模型中，PerMed装置改善了心脏功能的恢复，并限制了不良的左室重塑。

PerMed植入后壁应力，径向和周向应变以及胶原亚型的区域评估。

伤口愈合是心肌梗死后清除坏死性心肌细胞对纤维化疤痕形成的修复反应。在这项研究中，PerMed（PGS / PCL）组的疤痕中胶原III /胶原I的比例增加，表明其相对较好的收缩性。对机械参数（包括LV E cc，LV E rr和LVWT）的分析显示出相似的效果。胶原蛋白的更新已显示受成肌纤维细胞和巨噬细胞的调节。这些细胞的起始和分化发生在响应于机械线索。在这项研究中，成肌纤维细胞的数量增加了，在PerMed组，尤其是PerMed（PGS / PCL）组中，巨噬细胞经历了从M1到M2的早期转变。此外，差异也可能是不同材料类型之间炎症差异的结果，也可能是两者的组合。

PerMed（PGS / PCL）设备可改善血管生成和心脏代谢，并减少心肌细胞凋亡

PerMed是一种可补充的输送系统，通过该系统，可以随时更换泵以根据需要更换灌注的物质。值得注意的是，最近报道了一种名为Therepi系统的心外膜储库，以实现有针对性的心脏治疗。与Therepi系统类似，PerMed也是可补充的输送系统，但具有一些额外的优势。首先，与间歇给药方法不同，PerMed可以通过便携式泵实现28 d的稳定持续灌流。其次，PHM直接与心外膜表面接触，诱导微血管网络浸润并增强对梗塞心肌的血液供应。相反，Therepi系统通过半透膜与心脏组织分开。最后，由于PerMed具有可生物降解的材料（PCL，PGS和明胶），因此在拔出导管后最终可以进行生物降解，而Therepi系统则被不可降解的材料密封。就用于输液的泵而言，可植入和可再填充泵是合适的选择，例如Alzet渗透泵和Bio Leonheardt的干细胞泵。此外，便携式泵也是适用的。基于胰岛素泵的新型便携式泵的设计与制造是可能的。

PerMed靶向释放系统用于持续释放治疗试剂的性能。

微创外科手术植入和心脏补丁固定已被视为临床转化的重要步骤。当前，通过套管针将贴剂递送到胸腔中是容易实现的。然而，将贴片容易且牢固地固定在心外膜表面是主要的挑战。固定的电位的方法包括注射通过针头，使用间断缝合的和使用纤维蛋白胶的在胸腔镜引导下。多点注射会导致由于心室壁穿透而导致大量出血的风险。同样，间断缝合会带来大量出血的风险，并增加了微创手术的难度。纤维蛋白胶的使用被认为是一种非侵入性方法，但是固定性和可操作性仍然是主要问题。基于这些考虑，研究者设计了一个匹配的固定器。借助带有多个带刺针的爪形臂，PerMed可以轻松而牢固地固定在心外膜表面。此外，可以根据诸如cMRI检查的术前成像检查的结果来定制爪形臂的长度和数量。即使这样，固定器也会造成心脏损害，例如穿孔和破裂。

先进的PerMed装置在猪中的微创手术植入。

尽管取得了令人鼓舞的结果，但这项研究仍存在一些局限性：

首先，在植入后28天评估PerMed的治疗效果。因此，考虑到PerMed的生物降解作用，需要更长的随访时间来确定PerMed的长期治疗效果。尽管仅在28天内评估了心脏功能，但PerMed（PGS / PCL）可以有效地改善左室重塑。

其次，尽管与MI组相比，PerMed（PCL / PGS）组的LV直径和体积减小，但这些指标仍高于假手术组，这表明应该优化PerMed（PGS / PCL） ，例如采用干细胞。

第三，PerMed植入后存在心包粘连。尽管已经开发了一些商业产品，但至今尚无批准用于预防心包粘连的产品，这对于PerMed的应用是一个潜在的问题。

最后，研究者设计了一个由镍钛合金制成的爪形固定器，将PerMed固定在心外膜表面。对于临床转化而言，由可吸收和生物相容性金属制成的可生物降解的爪形固定器可能会很有吸引力。

参考文献Huang, S., Lei, D.,Yang, Q. et al. A perfusable, multifunctional epicardial device improvescardiac function and tissue repair. Nat Med 27, 480–490 (2021).https://doi.org/10.1038/s41591-021-01279-9（点击文末阅读原文查看英文原文）



文章来源：微信公众号  上普生物