釜山国立大学研究：AI结合3D打印纳米团簇，实现基于血清的甲状腺癌检测

2025年8月1日，南极熊获悉，来自韩国釜山国立大学的研究人员开发了一种基于3D打印的诊断方法：利用表面增强拉曼光谱（SERS）技术检测人体血清中的甲状腺癌。这项技术利用卷积神经网络（CNN）分析光谱模式，无需传统的生物标记物，灵敏度高达93.1%，特异性高达84.0%。

研究结果以题为“Fabrication of serum-basedSERS-tailored 3D structures for thyroid cancer diagnosis”的论文发表在《scientific reports》杂志上。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41598-025-06346-6

目前，甲状腺癌的诊断依赖于细针穿刺细胞学检查，这可能导致结果不明确和并发症。尽管经过数十年的研究，但尚未证实该疾病的特定生物标志物。釜山研究团队利用基于蒸发的3D打印工艺，将SERS应用于直接从患者血清中制备的金纳米粒子（AuNP）簇，从而解决了这一局限性。这些纳米簇可以放大样品中生化化合物产生的拉曼信号，从而使深度学习算法无需生物标志物信号即可对癌症阳性病例和健康病例进行分类。

△用于SERS平台的纳米粒子簇

共计 100 份血清样本（50 份来自确诊为甲状腺癌的患者，50 份来自健康个体）从釜山国立大学梁山医院采集。为制造等离子体基底，研究人员将AuNP（直径 75 ± 5 纳米）、生理盐水和人血清混合成混合墨水配方。加入生理盐水以降低白蛋白浓度，优化 AuNP 聚集条件。将墨水装入30微米微量移液器中，通过保持与硅基底的接触直至溶剂蒸发导致纳米颗粒积聚和簇形成来实现沉积。能量色散 X 射线光谱证实了干燥结构中分散的 AuNP 的存在，同时由于含有盐分，还观察到了氯化钠晶体。

每个簇通过与金纳米粒子（AuNP）的相互作用形成局部电磁热点。这些热点增强了附近代谢物的拉曼信号。研究团队使用配备633 nm激光器的便携式拉曼光谱仪，以1.8 mW和2.0 mW的功率，在四个曝光时长（500 ms、1,000 ms、2,000 ms和3,000ms）内记录SERS光谱。共收集了800张光谱，每组400张。测量范围为200至1200cm⁻¹的拉曼位移，并在分析前去除尖峰噪声；未进行任何额外的光谱滤波。通过对每个样本进行五次测量来验证可重复性，从而确认每个个体血清中的光谱特征一致。

△基于血清的金纳米粒子簇结构的形成

为了评估分类准确率，研究训练了 1D 和 2D CNN 模型，以区分健康个体和癌症患者的光谱。每个光谱被标记为 0 或 1，数据按 8:2 的比例分成训练集和测试集。2D CNN 架构包含两个卷积层（分别包含 16 个和 48 个滤波器）和一个包含 256 个神经元的密集层。核大小为 3×3，dropout 率为 0.6。该模型采用了 Adam 优化器，学习率为 0.0011949，激活函数为 S 型函数。训练了 80 个 epoch。最终曲线下面积(AUC) 为 0.858，并且该模型在测试样本中表现出了一致的性能。

研究人员尝试通过核磁共振 (NMR) 分析 10 个随机选择的血清样本（每组 5 个）来寻找甲状腺癌的生物标志物，但未能识别出特定组别的代谢物。葡萄糖、葡萄糖醛酸、丙氨酸和甘油等常见化合物在两组中均有出现，进一步证明了缺乏明确的分子指标。这进一步证明了该团队决定专注于光谱模式识别而非生物标志物检测的合理性。

△甲状腺癌患者和正常人群血清样本分析

制造参数基于之前使用M13噬菌体和金纳米粒子（AuNP）混合墨水的实验结果。M13是一种杆状病毒，长880纳米，直径6.6纳米，由于其与球形纳米颗粒的几何结构不匹配，导致相分离。扫描电子显微镜显示，金纳米粒子簇和M13聚集体散布其中，从而增加了电磁热点的密度。然而，为了简化制造过程，本研究最终使用的血清-金纳米粒子墨水并未包含M13。

研究人员发现的一个限制是某些样品的SERS信号相对较弱。这是因为与白蛋白等主要血清蛋白相比，金纳米颗粒的体积分数较低，而白蛋白在打印结构中占据了更大的空间。增加纳米颗粒浓度或许可以提高光谱强度，但目前的研究范围尚未探讨。另一个限制因素是缺乏外部验证队列，这可能会限制CNN模型在初始样本集之外的通用性。

△使用人工神经网络机器学习对患者和正常个体进行分类

尽管存在这些限制，该方法仍为生物标志物识别停滞不前的情况下的疾病检测开辟了一条新途径。纳米结构材料、光谱读数和机器学习的集成使得能够以最小的输入量和无创操作进行可重复的样本分析。作者指出，类似的方法或许可以适用于其他分子靶点难以捉摸的疾病。