3D打印技术在心血管疾病中的应用和进展

作者：马逸群，王家平，杨素萍（昆明医科大学第二附属医院）

南极熊导读：目的     随着科学的进步与医疗卫生行业的不断发展，3D打印技术逐渐应用于临床医学研究中，为疾病的诊断和治疗提供了新的思路。近年来，新型材料的研发和体外心血管模型的建立，使得3D打印技术在心血管外科等领域的应用价值不断提升，其发展潜力也得到社会的广泛关注。本文综述近年来国内外关于3D打印技术在心血管领域的研究与进展，进一步探索3D打印技术在组织工程学的应用，目的在于为实现精确化、个体化疾病治疗提供参考。

心血管疾病包括心脏血管与脑血管的全部疾病类型，指高血压、高血脂、动脉粥样硬化等疾病导致的心脏、大脑、全身组织的出血性或缺血性疾病的总称，在全球死亡病因中位列首位。根据全球疾病负担（Global Burden of Disease）最新数据显示，2016年全球心血管疾病死亡达1 764.7万人，超过了肿瘤与慢性呼吸系统疾病死亡人数之和，对人类的健康构成严重威胁。因此，对心血管疾病的早期发现和治疗至关重要，研究新的诊断和治疗方法被临床迫切需要。

1 3D打印技术的概述
3D打印技术（three-dimensional printing）最早起源于19世纪末，又被称为快速打印（rapid printing）技术或叠加制造（addictive manufacturing，AM）技术，该技术利用电脑3D成像软件，对所获取的二维断层扫描数据进行整理以获得三维重建图像，再生成标准曲面细分语言（Standard Tessellation Language，STL）文件，打印出3D模型，获得立体形态后再进行分层打印、叠加成型（见图1）。3D打印模型的制作过程一般包括模型获取、3D打印及打印后处理3个阶段。现阶段常用于医学领域的打印方式主要有直接3D打印（direct 3D printing）、选择性激光烧结（selective laser sintering，SLS）、熔融沉积成型（fused deposition modeling，FDM）、光固化快速成型（stereo lithography）、生物材料打印（biomaterial printing）和喷墨成型（inkjet printing）。3D打印以其精密、便捷、个性化的优势现已在骨科、口腔颌面外科、血管外科等多个医疗领域获得广泛应用[5]。

2  3D打印技术在心血管疾病中的应用
2.1   打印心血管模型
现阶段，对心血管疾病的诊断和术前规划主要依赖CTA、MRI等影像学技术，但影像学诊断较依赖于医生的个人医疗素质，且其结果为二维图像，不利于医患沟通。基于影像检查技术的3D打印模型可使检查结果更加直观，且能更加具体地显示出心血管系统的正常解剖结构及细微病变，使临床医生能够从不同的角度观察病变，准确地进行诊断和治疗。个性化3D打印模型可协助临床医生选择最佳的手术策略，预测手术中各种可能出现的问题。同时，利用3D打印模型可以改善介入和手术方案，有助于减少辐射暴露，提高手术效率、保障患者安全。主动脉区血管分支较多，解剖结构复杂，普通影像学检查不利于探索主动脉疾病与这些复杂结构的真实关系，3D打印可精确显示主动脉夹层、动脉瘤同主动脉之间的关系，能够直接可视化和评估主动脉疾病的解剖学特征。

2017年，Daniel Ho等利用3D打印技术为2例主动脉弓动脉瘤患者制备3D打印模型，成功复制主动脉结构及病变的解剖细节，包括真腔与假腔的大小和形状。Anwar等指出，3D打印心脏模型主要有两种形式：血池模型和空心模型。血池模型指心腔和血管内血池的三维实体显示，是通过分割血池信号而创建，该模型通常来自增强对比CT或MRI。这种模型提供了大血管，心外血管以及周围结构如气管和食管很好的可视化，但缺点是对心内解剖结构认识有限；空心模型指通过在血池信号周围利用网格来表示心肌和血管壁，然后数字化去除血池信号来显示心内腔以得到一个空腔模型，该模型可详细显示心内解剖结构（见图2）。

在心血管外科手术及介入手术前，利用3D打印技术制作的模型可将影像学结果转换成为模拟的真实血管条件，从而更有利于医生进行术前评估并制定手术方案。先天性心脏病患者畸形心脏的各个组成部分之间结构复杂，使得外科手术规划难度较大，目前最新的技术之一就是利用3D打印技术进行术前规划。2018年Moore等利用3D打印技术为患有左锁骨下动脉远端主动脉弓中断（interrupted aortic arch，IAA）合并动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）的7日大新生儿建立血管3D模型，明确了术者可以将升主动脉与间隙吻合，将降主动脉缝至近弓端并延伸至左锁骨下弓，顺利完成了手术并证明3D打印术前规划的可行性。

心脏移植是婴幼儿单心室修复失败的最终治疗方法，但畸形的心脏和血管的实际解剖有时是不可预测的，为了提高手术成功率，Sodian等基于128层CT成像和磁共振血管造影成像，利用3D打印技术制造出立体解剖模型以评估术前和术中2例单心室修复失败的患者，获得较直观的解剖学信息并成功完成手术。3D打印模型的使用有助于心血管外科在心脏移植时选择手术方案，将多种数据源进行融合成像并获得的3D打印模型，可能在未来推动个性化心脏的发展。

2.2   打印植入物
目前，3D打印技术在血管内植入物制作方面应用较少，其原因可能为：
①血管外科的器械生产可基本满足治疗要求；
②3D打印技术目前尚未突破精细化操作的难题；
③3D打印技术目前未能解决生物耐受性问题，打印模型存在生理功能、生物活性等方面的缺陷；
④与传统支架相比，3D打印支架价格昂贵。

虽然3D打印植入物技术目前处于起步阶段，但其在可吸收血管支架领域却存在着巨大的潜力。随着科学技术的发展，从过去不可吸收的金属支架、涂药支架、覆膜支架，到现在已逐渐应用于临床的生物可降解支架等，各种新型支架陆续产生。生物可降解支架（biodegradable stents，BRS）的研发克服了永久性支架的局限性，并提供了完全的生物吸收和机械灵活性等重要优势。近年来，可吸收金属、多聚合物等作为3D打印的原料制作出BRS，并将其应用于工艺制造、激光切割、材料创新等方面的研究，并采用3D打印技术制造出了可自行调节参数、改变大小的支架。Park等用熔融沉积成型制造出含药物涂层的BRS，并成功用于动物体内。相对于传统金属切割制造工艺，3D打印技术制造支架往往可以在较短的时间内完成并取得更为精确结果。Rabionet等设计出一种新型3D

管状打印机，可以利用聚合物快速制造出BRS，其研究结果表明，打印过程可在5分钟内完成，且达到85%的精确度，该技术的设计和应用可能引领BRS制造的未来，从而实现精确化、个体化的疾病治疗。

2.3   打印人工血管
目前，3D打印技术在打印人工血管领域尚处于起步阶段。目前所用的打印材料具有生物相容性不足等缺点，因此3D打印材料是影响该技术在打印人工血管领域无法取得广泛应用的最主要原因。如何用3D打印技术构建活体组织结构仍是一项艰巨的任务。外源性物质的植入可能引起机体的诸多不良反应，如影响细胞间的相互作用、扰乱细胞外基质的正常生理功能、与机体产生排异反应等，限制了其在组织工程中的进一步应用。随着科技的发展，3D细胞打印技术逐渐被引入到组织工程领域。

3D细胞打印技术的主要特点是使用生物材料水凝胶，该物质可在生理条件下无需使用刺激性化学物质即可进行相变，不会对细胞产生损害，其主要优势是能够通过人工控制，在精确的位置同时沉积活细胞、生长因子和生物支架，以模拟原生组织结构。该技术在维持组织活力和表达组织功能等方面效果明显。Miller等开发了一种挤压打印技术，可以将碳水化合物玻璃的三维长丝网分离出来，并将其注入充满细胞的软水凝胶中，形成数毫米至数厘米的组织，随后将碳水化合物玻璃溶解于缓冲液或培养基中，建立可灌注的互联通道网络，并将所形成的互联通道网络植入缺乏血液灌注的肝脏内，在高动脉压的作用下，该灌注通道网络可继续维持肝细胞的代谢功能。

3D细胞打印技术的成功应用为3D打印人工血管的制作提供了新的思路。整合从毛细血管到动脉的血管层次结构一直是血管打印领域的一大难题，Lee等结合3D细胞打印技术，提出首先创造更大直径的血管通道（0.5 mm～1 mm），然后通过自然形成过程创建相邻的毛细血管网络的打印方式，该方法为连接毛细血管和大的灌注血管通道提供了一种可行的解决方案。3D细胞打印技术在未来有可能是最有效的组织制造技术，该技术在创造基于人体细胞的组织模型、为再生医学创造全功能组织、用于对疾病模拟和药物开发等方面有着巨大潜力，有助于将再生医学从实验室的发现转化为临床应用。

2.4     用于医患沟通及教学
在临床工作中，医患沟通对于医生而言是一项不可避免的医疗活动。良好的医患沟通有助于患者更加清楚地了解病情，积极配合治疗，减少医疗纠纷。伴随着各种影像检查技术的不断更新和发展，临床医生对疾病复杂的解剖结构和细微病变有了更进一步的理解和认识。当今影像检查结果是医生所获取患者的第一手临床资料，但影像学检查在心血管领域仍存在许多缺陷，传统的二维影像检查技术整体性和真实性受到限制，往往造成许多重要空间信息的缺失。

CT作为传统的影像检查方法，具有较高的空间分辨率和密度分辨率，但心脏的肌肉组织与结缔组织密度差异在CT平扫条件下不易分辨清楚，难以显示精确的解剖结构。MRI对心脏的显示优于CT平扫，但其检查耗时较长，操作较为复杂，限制条件过多等缺陷导致患者依从性较差。CT/MRI三维重建是将已获得的患者影像学资料利用计算机三维重建技术进行后期处理做成三维模块，再将数据导入电脑，可通过电脑对患者影像学资料进行多角度观察，以获得较为直接的结果与诊断，但该技术的应用较大依赖于影像设备的性能和医师个人的医疗素质，在某些情况下不能全面评估患者的心血管条件。

基于影像学的3D打印技术可通过已获得的患者影像资料，经3D打印机直接精确打印出3D模型，更精确地显示出心血管系统的正常解剖结构及细微病变，可为结构性心脏病术前准备提供更全面的信息。同时，3D打印模型不但制作迅速，而且在形态结构上更为直观，使患者或专业知识不足者更易于理解，有助于医患沟通。3D打印同时也可用于教学，据研究调查显示，相比较于传统影像资料和书本教学，3D打印教学组在专业知识、心血管解剖结构考核中成绩更为优秀，因此3D打印技术可用于医学类大学生、实习生、规培生的教学和考核。

3  3D打印的发展和展望统计学方法
综上所述，3D打印不仅可以为临床提供诊断思路、制备术前规划、提供手术所需的新型材料，还有助于医患沟通和教学研究。如今，3D打印技术以其精度高、制作速度快、可按需生产等优势日益受到临床的重视。随着影像学技术和材料科学技术的发展，心血管3D打印的精度和仿生程度将会不断提高，为制备新的仿生材料提供有力的支持。但与此同时，3D打印技术尚不成熟，在很多方面仍面临着不小的挑战，如操作复杂、在某些领域生产成本较高、打印物的血供和营养状况不良、打印物植入体内的免疫排斥反应、后期处理环节的错误可导致最终成形的模型与原数据差别较大等。虽然3D打印技术还存在不少缺陷，但随着科学技术的发展，3D打印必将逐步走向成熟，对医学做出更大的贡献。

参考文献   略

作者：马逸群，王家平，杨素萍（昆明医科大学第二附属医院）
来源：当代医学