来源：上普生物
目前经导管主动脉瓣置换术（TAVR）主要依赖于临床医生的技能和经验，存在着瓣周漏（PVL）和传导障碍等术后并发症的风险，如何根据患者特定的解剖特征进行TAVR术前规划，是当前心血管疾病治疗的一大痛点。明尼苏达大学的Michael C. McAlpinel课题组最近在Science Advances期刊上发表了“3D printed patient-specificaortic root models with internal sensors for minimally invasive applications”文章，通过3D打印构建了患者个性化、集成传感器阵列的主动脉根部模型，通过压力传感器阵列、并结合血流动力学研究来分析生物假体瓣膜植入的影响，以减少TAVR术后并发症的风险。
个性化的主动脉根模型
非先天性主动脉瓣狭窄（AS）是老年人的常见心血管疾病之一，由于钙化阻碍瓣膜的运动范围，引起主动脉瓣口面积变窄，使得从左心室到主动脉的血流受阻，并最终导致心室功能障碍。心脏瓣膜置换作为标准的治疗方式，由于并发症的概率高，对于老年患者具有很大的风险。经导管主动脉瓣置换术（TAVR）作为一种微创手术，通过导管将人造生物瓣膜输送到患病区域，可能会引起瓣周漏（PVL）和传导障碍等术后并发症。TAVR术后并发症的发生，与钙化的分布模式、患者与生物假体瓣膜的尺寸不匹配、植入深度和定位错误等有关，目前主要依赖于临床医生的技能和经验。因此，如何根据患者特定的解剖特征，正确选择和优化这些因素之间的相互作用，对于TAVR计划减少术后并发症和死亡率的风险至关重要。
因此，本研究通过体外3D打印患者个性化的主动脉根模型，进行血流动力学研究，并集成压力传感器阵列来检测生物假体瓣膜的大小和植入位置的影响，为临床医生提供TAVR手术前规划，以减少术后并发症的风险。
图1. 3D打印个性化的主动脉根模型
实验方法
通过3D多材料打印构建患者个性化、集成传感器阵列的主动脉根部模型，并与相应患者的数据进行对比，以评估3D打印模型的效果。具体来说，模型包含三种不同的材料，其性质分别与i)主动脉，ii)心肌组织和瓣膜，iii)钙化组织相匹配。在打印解剖结构的同时集成压力传感器阵列，可以方便检测不同病例中生物假体瓣膜的大小和植入高度产生的接触压力和临界位置。
主要实验方法包括：
3D打印材料的配制
材料主要由硅酮密封胶（作为硫化剂以稳定结构）和硅脂（填充剂）组成，具有良好的打印性能、室温硫化以及机械性能可调等优点。对于墨水的制备，将活性剂和填充剂以不同质量比通过离心混合（2000 rpm, 6min），从而形成具有不同性能的定制聚合物墨水。为了打印钙化区域，使用了ALEX PLUS填充材料（DAP Products Inc.）。此外，在3D打印过程中，使用Pluronic 127牺牲墨水来构建支撑结构，待模型打印、固化后，通过用冷水冲洗去除Pluronic 127的支撑结构。
主动脉根模型的打印
使用定制化的双喷头3D打印设备来打印主动脉根模型，并使用了四种不同特性的墨水，包括主动脉壁墨水，心肌和瓣膜墨水，钙化区域墨水和支撑材料墨水，并由四个独立的上料器来控制。本研究共打印了两例患者个性化的主动脉根模型，分别用于打印精度分析、血液动力学研究和传感器集成。其中：
对于精度分析和血液动力学研究，使用内径为1.36mm和层高为1.2mm的喷嘴来打印心肌部分及其相应的支撑结构，并使用内径为0.84mm和层高为0.7mm的喷嘴来印刷瓣膜、主动脉壁、钙化及其相应的支撑结构，此时模型的边界和填充区域的打印速度分别设置为20 mm/s和10 mm/s。
为了构建集成传感器阵列的模型，模型的下部（心肌和主动脉根）使用了内径为0.51mm和层高为0.4mm的喷嘴来打印高分辨率的传感器阵列，模型的顶部（升主动脉）使用内径为1.36mm和层高为1.2mm来打印，此时模型的边界和填充区域的打印速度分别设置为10mm/s和8mm/s。
打印后，将模型放置在环境空气中5至7天，以确保完全固化，并用冷水冲洗来去除支撑结构。
集成传感器阵列
传感器电极采用离子水凝胶前体溶液来成形，其主要由溶于8 M氯化锂溶液中的丙烯酰胺单体、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺（交联剂）和2-羟基-2-甲基苯乙酮（光引发剂）组成。3D打印模型完全固化后，将离子水凝胶前体溶液（分别添加橙色和绿色染料）注入通道中，并通过UV照射进行光聚合交联。
实验结果与分析
材料流变特性的表征
不同配方的生物墨水都表现出剪切变稀（shear thinning）和屈服应力（yield stress）的特性，有利于微挤出式打印。在打印过程中，向墨水施加超过屈服点的压力，此时储能模量（G'）降低到低于损耗模量（G″）的值（类似粘性液体的行为），从而允许墨水通过喷嘴挤出喷嘴；一旦墨水被沉积且材料上的剪切应力被释放，储能模量（G'）迅速增加到线性粘弹性区域的平稳值，有助于沉积墨水的形状保持（G'> G″，类似固体的行为）。
3D打印模型的保真度分析
通过3D配准技术进行定量表面比较，以评估3D打印的主动脉根模型与患者解剖结构之间的保真度。大部分标定距离点分布在-3~3 mm之间，且3D打印模型中体素在患者主动脉根部5、3和1mm内的比例分别为91.3、78.9和43.6％。进一步，将TAVR人造生物瓣膜植入到3D打印的主动脉根模型中，并通过CT成像与患者的术后数据进行比较。植入后，3D模型中主动脉壁上钙化的位置与患者术后数据非常接近，TAVR生物瓣膜的直径会发生变化，且该直径变化量可以作为评估3D模型准确性的一个关键指标。
体外血液动力学研究
采用水和甘油的混合溶液（质量比为6:4）来模拟血液的动力粘度和密度，并将打印的主动脉根模型连接脉动泵，通过调整泵的工作参数来模拟生理状态下的流动：
在一个流动循环内，随着心室压力大于主动脉压力，主动脉瓣打开并允许流体从心室流入主动脉（收缩期）；
一旦心室压力低于主动脉压力，主动脉瓣关闭（舒张期）。
根据来自于正常人体和主动脉狭窄患者的解剖结构，使用不同弹性模量的墨水分别3D打印了两组主动脉根模型，对应的主动脉顺应性分别为0.90和2.11ml/mmHg，与临床数据（正常：0.90 ± 0.17ml/mmHg；患者：1.91 ± 0.76ml/mmHg）一致。
图2. 主动脉根模型与患者解剖结构和术后数据的比较。
压力传感器阵列的集成
为了定量检测植入生物假体瓣膜后在主动脉临界区域施加的压力，研究者在主动脉根模型的临界区域，集成了一种与植入的瓣膜直接接触的电容式压力传感器阵列。这里，采用3×3阵列作为概念性验证，每个传感元件均包括两层导电电极（聚丙烯酰胺基离子水凝胶），中间被电介质弹性体（有机硅基材料）分隔开。施加到传感器上的压力会导致电介质弹性体层的变形，从而引起电容发生变化，进而计算出压力值。经过校准后，传感器提供的压力分布图可以用来优化生物瓣膜的移植高度和对准位置。
图3.在主动脉根模型中集成传感器阵列，以显示瓣膜置入术后施加的压力。
结论
根据AS患者特定的解剖特征进行TAVR术前规划，能够促进各种AS病例的诊断决策过程。本研究通过3D打印构建了患者个性化、集成压力传感器阵列的主动脉根模型，并结合血流动力学研究，来全面分析生物假体瓣膜植入的影响，可有效补充当前TAVR术前规划中的临床实践，将有望减少TAVR术后并发症的风险。
参考文献
Haghiashtiani, G., etal., 3D printedpatient-specific aortic root models with internal sensors forminimally invasive applications. Science Advances,2020. 6(35): p. eabb4641.（DOI:10.1126/sciadv.abb4641）
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