数字化个性化骨增量在口腔种植中的研究进展

作者：孙晓迪，张健，天津市口腔医院

种植区骨量不足是影响种植修复效果的关键因素。据统计，>50%的种植患者需要在种植体植入前和种植体植入过程中进行骨增量手术。目前临床中常用的骨增量方法有多种，包括引导骨再生（GBR）、骨劈开、上颌窦提升、牵张成骨、块状骨移植等。然而，传统的骨增量手术主要依靠术者经验完成，操作复杂，不易控制，难以保证较高的精度。

近年来，数字化技术在生物医学领域开辟了新的应用，在口腔种植领域中已广泛应用于患者信息采集、术前规划、术中导板（导航）引导种植体植入、数字化修复设计及制作等过程。然而，种植过程中的数字化骨增量的应用相对薄弱，精准的数字化、个性化骨重建已成为临床治疗的新目标。数字化、个性化骨增量即利用锥形束计算机断层扫描技术（CBCT）重建骨缺损的三维影像，将其导入计算机辅助设计（CAD）软件进行术前骨增量移植物的虚拟重建，最后将设计好的虚拟移植物利用3D打印技术或CAD/CAM切削技术制作完成并用于临床。本文就数字化在个性化骨重建方面的研究进展做一综述。

1.数字化、个性化骨增量的必要性和优势

传统的骨增量手术需要术者具有较高的临床技能和丰富的经验，操作复杂，不易控制，难以保证较高的精度。GBR是骨增量中最常用的术式，但是常常因为屏障膜的刚性和空间维持力不足导致骨移植物的塌陷，影响骨增量的效果。自体骨移植是骨增量的金标准，然而手术需要开辟第二术区、需要手动修整骨块、需要颗粒状移植物填充间隙，导致手术耗时长，患者较强的不适高感，且高度依赖临床医生的技能和经验，并发症风险。

据统计30%的并发症（包括供骨区的疼痛、感染、血肿等）的发生与自体骨移植有关。CBCT、数字化制造等技术的发展使得数字化工作流程逐步成为口腔种植临床的常规。术前做好个性化骨移植物的准备，可以减少手术时间、提高骨增量的精准性，这一优势具有很强的吸引力，并有潜力成为种植临床实践的一部分。随着数字化技术的发展，将现代图像采集技术与三维重建软件相结合，利用CAD/CAM和3D打印技术进行牙槽骨的个性化重建和骨移植物的加工制作，可以为患者和临床医生带来以下优势；1）详细的术前规划及预期结果的虚拟评估；2）具有最佳匹配性、精确性及稳定性的个性化骨移植物；3）缩短手术时间，降低并发症；4）减少患者不适感，提高患者整体体验；5）临床医生可根据患者具体情况，个性化选择骨移植物材料。

2.数字化、个性化骨移植物可选的材料

2.1可降解的聚合物
用于临床的可降解聚合物分为天然聚合物和人工合成聚合物。天然聚合物主要包括胶原蛋白（及其水解产物明胶）、壳聚糖、海藻酸盐。合成聚合物主要包括聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）及其共聚物聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）。天然聚合物因具有良好的生物相容性、良好的亲水性、可增强周围环境内细胞的相互作用及细胞识别性能，成为临床中广泛使用的生物材料。

尽管这些天然聚合物具有良好的生物学特性，但是它们缺乏生物活性、机械强度低、降解速度快使其在骨组织工程中的应用受到限制。为了克服以上不足，根据使用区域承重的不同，它们通常与生物活性材料（如生物陶瓷）或者其他机械强度高的材料联合应用。PCL具有良好的生物相容性、机械稳定性、降解速度慢，是目前临床中应用最广泛的合成聚合物。然而，PCL本质上是疏水性的，这导致它具有较差的细胞亲和力。因此，PCL通常与生物陶瓷结合使用，生物陶瓷增强了构建物的生物活性。

2.2生物陶瓷
生物陶瓷是具有良好的生物相容性和降解性的无机生物材料，其中包括磷酸钙生物陶瓷和生物活性玻璃。磷酸钙生物陶瓷主要包括羟基磷灰石（HA）、磷酸三钙（TCP）和双相磷酸钙（BCP，即70%β-TCP和30%HA），它们具有良好的可塑性、生物相容性、生物活性、亲水性及与天然无机骨相似的骨传导性甚至潜在的骨诱导性，作为骨填充材料在牙科领域的应用已经得到了很好的证明。口腔临床中应用的特殊类型的生物活性玻璃称为45S5生物玻璃，具有与骨小梁和皮质骨相似的抗压强度，其暴露于体液时表面形成一层可与骨形成良好结合的磷酸钙，并且在细胞迁移和增殖方面也显示出良好的性能。

2.3天然骨
无论是在宏观还是微观层面上，最具活力和生物活性的支架材料都是含有天然骨骼成分尤其是人类骨骼成分的天然无机骨基质。快速成型技术在这类支架的构建中产生了飞跃。


2.4金属
金属生物材料以其优异的力学性能被广泛应用于牙科和骨科领域。在这类生物材料中，钛和钛合金因其高度的生物相容性、适当的机械支撑和弹性成为骨重建中应用最多的金属材料。然而，钛和钛合金的生物不可降解性导致在骨增量中需要二次手术取出，降低了患者满意度，增加了医疗成本。

3.数字化、个性化骨增量现状
数字化加工制造的技术分为两种类型：减法制造和加法制造。应用于数字化骨移植物制造的技术主要是CAD/CAM和3D打印。CAD/CAM是一种减法技术，即从初始块状物减去材料得到所需形状的产品。3D打印是一种加法技术，即将原材料以一层一层地叠加的方式构建出所需形状的产品。目前，在骨移植物制造领域二者的研究及应用现状如下：3.1CAD/CAM在个性化骨增量中的应用CAD/CAM技术可实现骨移植物形状和表面形貌的定制，但其内部结构不能定制，浪费材料较多，其优势在于材料应用上较为广泛，包括同种异体骨、异种骨和异质骨。

早在1994年，Eufinger等利用CAD/CAM技术研磨了带齿的干骨块，制作了用于onlay植骨的块状骨模型。该研究是CAD/CAM技术用于个性化骨重建的初始，其目的是体外评估需要移植骨块的大小及形态。2013年，Schlee等研磨同种异体的胫骨头用于患者下颌后牙区的个性化骨增量，6个月后成功植入种植体。天然骨中除了同种异体骨以外，异种骨（如牛源）在CAD/CAM个性化骨增量中也取得了良好的临床效果。

在异质骨方面，Figliuzzi和Mangano用CAD/CAM技术研磨珊瑚来源的多孔羟基磷灰石块，分别用于下颌后牙区和上颌窦的个性化骨增量，明显缩短了手术时间。Mangano也研磨了双相磷酸钙块用于下颌前牙区个性化骨增量，术中用富含生长因子的血小板（PRGF）促进骨形成。一年后，该病例进行组织学检查显示成熟的骨改建、新形成的骨小梁和残存的双相磷酸钙颗粒。同样，CAD/CAM研磨双相磷酸钙块制作个性化水平和/或垂直骨移植物用于15个病例，8个月后评估显示垂直和水平骨增加分别是2.1±0.9mm和3.0±1.0mm。

目前，CAD/CAM技术制造的个性化骨移植物已经用于临床病例，并取得了成功的结果。CAD/CAM技术生产的同种异体块移植物已在美国上市，但是目前估计需要6周的交付时间，且与其他商用的非个性化骨移植物相比，成本要高得多。同时，移植物的长期稳定性也需进一步的观察。


3.2 3D打印在个性化骨增量中的应用
在个性化骨移植物制作方面，3D打印技术的应用主要有3种方式：1）辅助制作个性化骨移植物；2）制作骨移植物的个性化屏障膜；3）直接制作个性化骨移植物。3D打印技术与CAD/CAM技术相比，其优势在于可定制移植物的内部结构，可调整材料比例及结构优化移植物的物理及生物性能，且浪费材料最小。

3.2.1 3D打印骨缺损模型
在传统的块状骨移植过程中，修整骨块的外形使其适应受骨区轮廓需要花费大量的时间。若术前预制好骨块外形，术中临床医生只需将无菌骨块固定于受骨区域即可。Jacotti和Venet利用3D打印技术制作了骨缺损部位模型，术前手动研磨同种异质骨块，使其外形匹配模型缺损区轮廓。该技术减少了手术时间，获得了良好的临床效果。

3.2.2 3D打印骨重建导板
在传统的自体块状骨移植过程中（包括大面积的颌骨重建），取出的骨块与缺损区难以达到预期的匹配，需要手动调整骨块大小及形态，导致手术时间延长，手术精准性及治疗效果不理想。利用数字化的术前虚拟设计及3D打印技术可以根据缺损区的需要制作取骨/截骨导板，从而精准地获取所需骨块。Schepers等利用虚拟设计及3D打印技术，术前设计截骨导板用于腓骨供区骨块的精准获取，实现了颌骨缺损的骨重建。

3.2.3 3D打印个性化钛网
钛网具有良好的生物相容性和空间维持能力在种植领域的骨增量手术中得到青睐，但是传统的钛网需要术中修整、弯曲以适应骨增量的轮廓，这延长了手术时间。同时，传统钛网无法完全贴合牙槽骨形态，易导致粘膜损伤、钛网暴露等并发症。Sumida等比较了个性化钛网与传统钛网作为屏障膜用于骨增量手术的效果，结果显示个性化钛网明显缩短了手术时间、降低了钛网暴露风险。

3.2.4 3D打印个性化骨移植物
目前，3D打印个性化骨移植物的研究仅限于动物研究。Mangano等以双相磷酸钙为原料通过3D打印技术制作了羊的个性化上颌窦骨移植物，植入后的第45天、90天时进行分析。结果表明，骨移植物与窦腔完全融合，新骨随着时间从移植物边缘向中心增加。另一项动物研究比较了自体骨块与3D打印无水磷酸氢钙块的垂直骨增量效果，发现二者在骨高度增加方面无显著性差异，但是3D打印骨块残余骨体积较多。后续比较了3mm与4mm高度的3D打印骨块，结果显示分别有40%和37%的骨形成，50%和55%的骨残留。Bae等将PCL、TCP、BMP-2（骨形成蛋白2）等多种材料混合，通过3D打印制作的骨移植物植入动物骨缺损区，得到了良好的成骨效果。这些研究说明3D打印的个性化骨移植物有潜力替代自体骨块移植，但要转化为临床现实还有许多工作要做。

4.展望
在种植外科中，成功的骨增量需要移植物与受骨区间无缝接触、良好的稳定性及血管化。个性化骨增量对患者和医生有强烈的吸引力，它可以与受骨区达到完美拟合，获得良好的吻合度和稳定性。但是，较差的血管生成可能导致局部坏死和失败，移植物越大，血管生成越困难。目前，个性化骨增量的研究处于初级阶段，促进血管化问题将成为未来的挑战。通过优化生物材料的性能、植入生长因子/干细胞/干细胞来源的外泌体等组织工程技术或许将为解决这一问题提供可能。由于个性化骨增量显著的潜在优势和良好的临床前景，可以预见，随着研究的深入，数字化、个性化移植物将被广泛用于临床，将成为骨增量的未来。

来源：孙晓迪,张健.数字化个性化骨增量在口腔种植中的研究进展[J].口腔颌面修复学杂志,2020,21(03):189-192.