《ACS Nano》：3D打印高精度微针模具助力微针物理治疗增生性瘢痕的构效关系研究

来源： PuSL高精密3D打印

增生性瘢痕(HS)是一种病理性瘢痕，表现为异常僵硬、肿胀、抗拉强度降低和色素沉着，可引发瘢痕患者机体功能障碍、情绪焦虑、抑郁等症状。因此，增生性瘢痕的防治一直是创伤后面临的一个重要挑战。

聚合物微针(MNs)已成为一种的非常有效的透皮物质交换介质，其可以最小的侵入性帮助在疾病治疗如肿瘤、糖尿病、细菌生物被膜、真菌感染和疤痕中提供各种药物的透皮传递。但换个角度看，微针可穿透表皮层角质层，在组织中形成微孔阵列，往往会改变疤痕组织的生物力学环境和超微结构，这给增生性瘢痕的临床管理寻找一新的方便、耐受性好和可用性强的治疗策略提供了应用可能性。

2022年5月，陆军军医大学第一附属医院烧伤科罗高兴教授/谭江琳教授团队的张庆博士联合加拿大曼尼托巴大学Malcolm Xing院士在ACS Nano在线发表了最新研究成果：Down-Regulating Scar Formation by Microneedles Directly via a Mechanical Communication Pathway。该研究提出了微针介导的物理干预调节局部机械应力以改善瘢痕病理特征的增生性瘢痕机械治疗新策略，以阵列密度和三维尺度为变量因素探究聚合物微针微结构对瘢痕治疗效果影响的规律性来提升治疗效率，借助高精度3D打印平台（nanoArch S140，摩方精密）制造不同阵列密度和针体深度的微针阵列三维模型，以丝素蛋白为基础材料通过两步倒模法制造出对应规格的微针贴片。研究团队仅通过调整微针的纵深尺寸和阵列密度，即实现了增生性瘢痕外观和组织力学性能的显著改善。其核心的作用机制：微针的物理干预减少了成纤维细胞产生的收缩和机械应力，减弱整合素- fak通路中机械力信号的传导，下调TGF-β1、α-SMA、I型胶原和纤维连接蛋白的表达，进而产生一个低压力的微环境，有助于显著减少疤痕的形成。这种物理作用与微针的长度和阵列密度密切相关，表现为：微针尺寸太短（≤500μm）无法实现有效的组织穿透，随着针长增加，穿透力提高，但刺入深度太深（≥150μm）存在出血、炎症反应等不良反应，有加剧瘢痕增生的风险。在阵列密度效应方面，研究结果显示，结合有限元分析模型进一步预测，随着阵列密度的增加，有利于机械微环境重构，微针的治疗效果显著增加，但过高的阵列密度(≥20×20) 导致的空间压缩，胶原基质受到明显挤压，反而不利于机械微环境重构。因此，研究团队提出，基于不同瘢痕中的组织厚度分布范围，优先选择组织厚度中位值作为微针尺寸设计的参考值；而微针阵列密度为15×15/cm2时更为合适。这一研究结果与当前其他报道的微针介导的增生性瘢痕治疗策略(主要是透皮给药)显著不同。

图 1. 高精密3D打印微针阳模与PDMS翻模流程

图2. 微针通过干扰机械力传导下调瘢痕形成的尺寸效应

图3. 微针通过干扰机械力传导下调瘢痕形成的阵列密度效应

此外，研究团队还指出，与临床上常用的商用张力减压带通过减少线性切口周围的张力来防止疤痕形成相比，微针诱导的物理干预倾向于减少瘢痕组织中细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的机械通信（mechanical communication），从而重构一个有利于瘢痕逆转的低应力微环境。因此，微针贴片除适用于线性手术瘢痕外，对宽片状瘢痕的适应性也优于商用张力减压带。由此可以看出，作为一种微创无痛的选择，这种微针介导的机械治疗策略有很大的潜力为患者提供一种具有成本效益和方便的增生性瘢痕管理。