显微镜下的3D生物打印：现行标准是否符合道德规范？

导读：在快速发展的生物技术领域，3D生物打印已成为改变医疗保健和解决器官移植、组织工程、药物测试和开发、个性化医疗、神经再生、疾病建模等关键医疗挑战的希望之光。生物打印有可能彻底改变现代医学的方式，因此越来越受到研究人员、投资者和医疗保健专业人士的关注。然而，随着生物打印技术的迅速发展，它也面临着更多道德考虑、法律框架和监管挑战的严格审查。

随着生物打印行业的持续增长以及大量投资的涌入，如何解决围绕这一革命性技术的道德争议变得越来越紧迫。在本期文章中，我们深入了解了生物打印行业的核心挑战，探讨了人造人体器官制造所引起的伦理问题，包括对有争议的人类胚胎干细胞的使用以及诱导性多能干细胞、数字化、临床试验和动物测试等潜在风险。

△2022年全球3D生物打印市场规模为21.3亿美元，预计到2030年将达到83亿美元左右（图片来源：OMR Global）

本期文章旨在将生物打印置于显微镜下，以研究其巨大应用潜力与现有伦理道德之间错综复杂的制约关系。应对这些复杂性，重要的是要打破创新和道德责任之间的微妙平衡，从而确保医学的未来健康地发展。

生物医学的普遍法律和标准

为了了解生物打印潜在的发展方向，有必要深入研究现有的法律和标准。在生物医学领域，这些法规形成了一个全面的框架，监督医学和生物方面、研究工作和技术创新。这些法律和标准在确保患者安全、解决伦理问题、维护研究诚信和促进负责任的医疗进步方面发挥着关键作用。这一框架指导各个领域，每个领域都有不同的重点。

例如，临床试验和伦理研究都发挥着基础作用，监督人类受试者参与研究和临床试验。与此同时，机构审查委员会 (IRB) 等机构可确保知情同意、保护参与者权利以及坚定不移地遵守道德准则。同时，FDA等政府监管机构肩负着监督医疗器械生产整个轨迹的责任。GDPR 和 HIPAA 等数据隐私法也不容忽视，因为它们作为保护敏感医疗数据的存储和使用的一种方式变得越来越重要。同样，在该领域的创新时也必须考虑知识产权。

在生物打印领域特别重要的是干细胞研究，它在科学进步和伦理考虑的交叉点上占据着独特的空间，概述了包括胚胎干细胞复杂领域在内的允许边界。与此同时，器官移植在患者福祉和器官道德来源之间寻求微妙的平衡，促进基于公平和责任的平衡。当然，还有更多涉及医疗保健各个方面的内容，包括生殖领域。

总的来说，这些法律法规建立了生物医学蓬勃发展的前提。生物医学领域的法律和标准必须在不同地区进行调整和发展，以适应不断变化的科学进步和社会问题。这种动态平衡确保在负责任和道德行为的范围内追求医学进步。这样一来，生物打印并没有被完全覆盖，但可以在不同机构的立法框架下进行。

△虽然目前还没有一套全面的法规来监督整个生物打印过程，但有关于组织工程和再生医学的部分立法（照片来源：瓦尔登大学）

与生物打印相关的法律和标准

为了进一步理解，现在有必要研究这些法律如何直接应用于不断发展的生物打印领域。事实上，PubMed Central 发表的研究“工程组织的当前标准和伦理前景 - 3D 生物打印视角”中的“组织工程产品通用标准”部分讨论了组织工程医疗产品 (TEMP) 通用标准的重要性，以确保全球一致的品质。这些标准由国际标准组织 (ISO) 和美国测试与材料协会 (ASTM) 国际等组织制定。

事实上，ASTM 和 ISO 都发布了 TEMP 标准列表，涵盖分类、生物材料、细胞和组织结构、安全性和评估等各个方面。这些标准有助于规范和确保组织工程产品从临床前研究到临床试验的安全性和质量。此外，ISO 还与各个组织和专家合作，不断提高全球标准和质量，特别是在医学等各个领域使用的增材制造技术。

总体而言，这些通用标准在验证医疗产品（包括组织工程产品）并确保其供人类使用的安全性和有效性方面发挥着至关重要的作用。由于生物打印是一个快速发展的领域，因此参与制定此类标准的标准和组织正在不断发展。虽然具体标准可能有所不同，但存在与生物打印标准相关的总体趋势和方面，其中涉及：

• 材料标准：需要与生物打印工艺兼容并且可以安全地与活细胞一起使用的标准化生物材料。所使用的材料应具有适当的机械性能、生物相容性和降解率。人们正在不断努力建立生物墨水和支架材料的质量和特性标准。
• 细胞活力和功能：正在制定标准，以确保生物打印结构保持细胞活力和功能。生物打印过程不应损害嵌入细胞的活力和行为，从而使它们能够生长、分化并发挥其预期功能。
• 可打印性和分辨率：正在探索复杂结构的设计和打印指南。分辨率、层厚度和喷嘴直径等可打印性因素需要标准化，以确保生物打印结构的准确性和可重复性。
• 生物反应器培养：生物打印结构通常需要在生物反应器中进行打印后培养。正在考虑培养条件的标准，包括温度、湿度、营养供应和机械刺激，以促进最佳的细胞生长和组织发育。
• 质量控制和表征：生物打印结构的质量控制和表征的标准化方法至关重要。这包括评估细胞活力、细胞分布、组织形态、机械特性和功能。
• 伦理和监管考虑：生物打印涉及活细胞和组织的工作，引起伦理和监管考虑。正在探索新标准，以确保负责任和安全地使用生物打印技术，解决与患者安全、同意和知识产权相关的问题。
• 生物打印机校准和验证：确保生物打印过程的准确性和可重复性需要生物打印机的标准化校准和验证协议。这有助于在不同的实验室和系统中获得一致的结果。
• 数据报告和共享：生物打印过程、材料和结果的标准化报告对于促进研究结果的协作、可重复性和比较至关重要。数据和方法的开放共享可以加速该领域的进步。
  

剖析监管格局

目前，组织工程和生物打印组织（TEMP）的临床转化面临重大挑战。一个主要问题是全球范围内缺乏对 TEMP 的标准化监管考虑，因此需要对现行标准和法规进行修订。不同地区的监管指南各不相同，因此很难确保这些问题的临床转化一致。为了克服这些挑战，许多监管机构在批准 TEMP 时采用了适应性方法，考虑到由于使用天然生物材料和细胞而导致的复杂性和不可靠性。然而，围绕 TEMP 的科学不确定性往往会导致市场批准的延迟。

关于细胞来源的选择也出现了伦理问题，尽管存在潜在的长期安全风险和免疫原性问题，但普遍使用来自成人捐赠者的干细胞。TEMP 植入后的变异性是另一个问题，因为宿主环境中代谢活跃的细胞可能会引起免疫反应或不匹配。

围绕细胞使用和诱导多能干细胞 (iPSC) 的伦理问题

除此之外，人类胚胎干细胞（ESC）由于源自人类胚胎，长期以来一直处于生物打印伦理争议的中心。虽然它们具有分化为人体内任何细胞类型的巨大潜力，但它们的使用引发了有关人类生命开始和胚胎道德地位的深刻伦理问题。为研究目的获取人类胚胎干细胞涉及破坏人类胚胎，引发了关于生命何时开始以及破坏胚胎的道德影响的激烈争论。此外，人类胚胎干细胞衍生产品的商业化也遭到了宗教团体和伦理组织的抵制。

△胚胎干细胞（图片来源：BioTechne）

另一个伦理挑战来自对诱导多能干细胞（iPSC）的使用。在 3D 生物打印中使用诱导多能干细胞 (iPSC) 为再生医学带来了巨大的希望。iPSC 是经过基因重编程的成体细胞，具有胚胎干细胞样特性，使其能够分化成各种细胞类型。iPSC能够生成患者特异性细胞，而无需考虑与人类胚胎干细胞相关的伦理问题，这使得 iPSC 成为生物打印领域颇具吸引力的选择。然而，iPSC 的使用并非没有道德挑战。一个值得关注的问题是 iPSC 诱导过程中可能出现异常重编程。例如在日本京都大学iPS细胞研究与应用中心讲师冲田圭介（Keisuke Okita）进行的一项研究中，已经强调了需要谨慎避免基因变异并确保生物打印组织或器官的安全。

此外，在干细胞治疗期间，在 iPSC 中观察到致瘤性，即会导致肿瘤或产生肿瘤的倾向。斯坦福大学医学院干细胞生物学和再生医学研究所研究员 Andrew S. Lee 的一项研究强调了解决这一风险的重要性，以避免接受 iPSC治疗的患者形成肿瘤：“多能干细胞（PSC），包括胚胎（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC），作为再生疗法的来源具有巨大的潜力。然而，使这些细胞具有治疗前景的自我更新和多能性的内在品质，也导致了同样重要的致瘤潜力。”

该研究接着提到：“过去几年，许多小型和大型动物研究都强调了 PSC 致瘤性的风险” 。确保 iPSC 衍生产品的安全性和有效性对于维持公众对该技术的信任和保护患者的福祉至关重要，并且仍然是多能干细胞疗法的一个障碍。

△诱导多能干细胞的显微镜观察（照片来源：格莱斯顿研究所）

所有权

生物打印产品的所有权

鉴于生物打印涉及人类干细胞及其遗传成分的使用，谁拥有由此产生的生物打印产品的所有权问题预计将引发激烈的讨论。这场争论延伸到患者数据领域，在这种情况下，延伸到患者本身的遗传物质领域。既得利益方包括医疗保健提供者、研究人员、生物技术公司，尤其是患者。为了防止生物工程器官非法市场的潜在出现，法律和医学专家可能需要合作，以便为管理这些资产建立明确的道德准则。这种合作旨在确保患者和其他相关利益相关者的公平。

知识产权所有权

科学技术研究中心 (CWTS) 的研究员尼基·弗梅伦（Niki Vermeulen）广泛探讨了制定生物打印领域知识产权框架所需的复杂性。在一项关于打印人体器官的社会伦理观点的研究中，尼基声称这些“新型打印技术将像书籍印刷一样具有革命性和民主化的效果，适用于再生医学和工业”，预测为个体设计的生物结构将“像现代文化社会中的文本一样普及”。她继续描述了21世纪3D生物打印和15世纪印刷机之间的过程、发展和可访问性的相似之处，并画出了几个类比。

这项研究提出了一个重大难题，即如何确定生物打印技术应该被归类为可以获得专利保护的医疗设备，还是作为不可专利化的医疗程序。这个问题取决于这项技术是否应该被视为一项商业可行的创新，还是未来基本的医疗实践 - 可能体现了两个方面。此外，持续争论的焦点是授予专利的行为是否促进或阻碍创新。重要的是，在这种情况下，结果有可能对数百万人的生活产生直接影响。Vermeulen 及其同事提出，解决这一困境的一个可行方案是私营部门和公共部门的合作参与。

△生物打印和知识产权的所有权是未来的一个问题（照片来源：美国心脏病学会基金会（左）和 Pixstastock（右））

临床试验

设计符合伦理的临床试验

设计 3D 生物打印的伦理临床试验对于确保个性化和有效的治疗至关重要。纳入标准和绝症患者的参与需要仔细的伦理评估，以平衡潜在的风险和收益，并在研究和临床实践中坚持伦理原则。3D 生物打印的伦理和法律层面对于负责任地开发和应用这一变革性技术至关重要。当我们探索生物打印彻底改变医疗保健的巨大潜力时，必须进行持续的讨论，实施强有力的法规，并建立明确的道德准则，以确保其道德和有益地融入主流医疗保健实践中。通过积极应对这些道德挑战，我们可以为生物打印的道德进步铺平道路，使患者和整个社会受益。

展望未来，3D 生物打印前景广阔，生物打印组织模型和器官芯片有可能在未来 5-8 年内实现商业化。然而，由于其复杂的性质和生物成分，3D生物打印的组织和器官的商业化可能需要数十年的时间。克服高分辨率打印、培养异质组织、开发血管网络以及解决伦理和安全问题等挑战对于充分发挥 3D 生物打印在临床应用中的潜力至关重要。

目前的做法是否符合标准？

真正的问题是，当前的生物打印标准是否发挥了作用？目前看来，虽然生物打印的实践正在取得进展，但它们仍在应对标准化和可靠性方面的挑战。尽管生物打印技术取得了重大进步，但在某些情况下实践仍达不到预期标准。

一个重大阻碍是缺乏适合生物打印过程的标准化生物材料。材料特性的变化可能导致打印结构的机械特性、降解率和生物相容性不一致，从而影响整体功能和安全性。另一个问题涉及生物打印结构的可行性和功能。当研究人员努力提高细胞活力时，打印过程会因机械力而损害嵌入细胞的存活和行为。

此外，缺乏用于表征和评估生物打印结构的标准化协议阻碍了质量控制。评估标准的变化使得交叉研究结果比较具有挑战性。另一个突出的挑战是将功能性血管网络整合到生物打印组织中，以提供适当的营养供应。创建功能性血管的努力面临着复杂性，影响了较大组织的血管化，必须改进技术。此外，不同的情况，例如生成人体器官，引起了对器官所有权、患者同意和监管途径的担忧。这使得针对生物打印的全面道德和监管框架变得越来越必要。

简而言之，虽然生物打印取得了进步，但生物材料、细胞活力和表征方面的挑战凸显了当前实践的不足。这些挑战强调了持续努力制定标准化指南和协议以提高生物打印的可靠性和一致性的重要性。这些例子强调了生物打印的复杂性以及解决普遍接受标准的技术、道德和监管挑战的必要性。