活字印刷术启发下的3D自由组装模块化微流控系统

来源：微流控

近三十年来，微流控技术在生物研究、生物医学诊断、材料合成和分析化学等科学和工程领域的应用中取得了显著进展。微流控技术的快速进步得益于先进微加工技术的发展，例如软光刻、激光直写和3D打印技术。通常情况下，微结构被设计和集成在单颗芯片上，以实现芯片实验室（LOC）的总体目标。制造具有单片整体结构的微流控芯片适用于批量生产阶段，但在研发初期可能不是一个有利的策略，因为其不具备更换部分结构的灵活性。而微流控结构的模块化是使用多个模块构建微流控系统的另一种策略，其应用具备可重构性、灵活性和多样性特点。因此，模块化微流控系统由于其突出的特点，在微流控界引起了极大的关注。

以前报道的模块化微流控系统几乎普遍是通过将一组微流控模块组装在一起来实现的。每个微流控模块都具有对应于特定微流控功能的特定结构。这些微流控模块可以采用不同的技术生产。其中一种流行的生产微流控模块的技术基于软光刻。具体而言，先在晶圆上制造数十个微结构，然后将其转移到弹性体材料上（例如聚二甲基硅氧烷（PDMS）），从而构建出微流控模块。这些微流控模块可以通过彼此粘接灵活地组装成一个完整的系统。此外，这些微流控模块可以通过3D打印技术直接制造。然而，如何同时满足高打印分辨率、高表面光洁度以及所使用材料的生物化学相容性和高光学透明度要求，是3D打印技术面临的巨大挑战。使用3D打印模具或铝（Al）模具铸造的PDMS微流控模块提供了一种折衷的解决方案。然而，制造分段式一次性PDMS微流控模块的效率很低，尤其是对于小批量生产而言。对标准化注塑单元进行改进，例如乐高积木，是生产定制化微流控模块的一种简易方法，但在数十微米的尺度上制造3D结构面临着挑战。

雕版印刷技术是中国唐代（公元606年至906年）的一项重大发明，它促进了知识和文化的传播。雕版印刷技术在某种程度上类似于用于微流控制造的软光刻。例如，在雕版印刷过程中，只要在被上墨的刻有文字或图像的木板上刷纸，就可以很容易地制造出多个文稿副本。然而，为不同的文稿雕刻数以百计的木板非常耗时，而且一旦出现错误，其更正也很困难。约公元1040年，中国北宋时期，活字印刷技术被发明。该技术利用雕刻或铸造工艺制造带有文字、数字或符号等元素的印刷字体（图1a）。在排版时，字体按照每页的文稿内容进行排列，并经上墨后用于印刷。活字印刷术与雕版印刷术相比，制作不同文稿的效率显著提高。

据麦姆斯咨询报道，受活字印刷技术的启发，上海理工大学、中国科学院深圳先进技术研究院和加拿大曼尼托巴大学（University of Manitoba）的研究人员合作开发了一种用于微流控制造的3D自由组装模块化微流控（3D-FAMM）方案。在该方案中，用于流体控制和其它功能配件（例如阀、照明光源和显微镜摄像头）制造的模具被模块化为标准化部件，通过复制组装好的模具并安装配件即可构建所需的微流控系统。该3D自由组装模块化微流控系统的非凡之处在于：（1）构建一体化微流控系统的灵活性；（2）模块化模具和配件的可重复使用性；（3）具备生化相容性和光学透明性的材料具有广泛的选择性；（4）具有尺寸和连接结构的标准化以及标准操作程序（SOP）；（5）易于制造；（6）成本效益高。近期，相关研究成果以“3D free-assembly modular microfluidics inspired by movable type printing”为题发表在Microsystems & Nanoengineering期刊上。

图1 活字印刷技术和3D自由组装模块化微流控（3D-FAMM）系统原理图

在该研究中，制造的标准化微流控模块具有三维结构，可以灵活地排列在框架和网格结构中，以构建用于制造双层微流控结构的完整模具。标准化制造平台用于调控所制造微流控模块的尺寸、层间/层内连接的结构和组装过程，从而使得在至少有20个微流控模块串联排列的情况下，其微通道的对准偏差是在可接受范围内的。此外，插入框架中的微流控模块的形变发生在线性弹性范围内，因此，微流控模块不会被损坏，并且可以在其它微流控系统中再次使用。此外，由3D打印工艺的公差造成的微流控模块之间的任何间隙都可以用硅油填充。因此，复制的微流控芯片中的微通道是畅通的。此外，该标准化微流控模块的双层特性将有利于构建具有复杂网络的微流控系统。

图2 3D自由组装模块化微流控（3D-FAMM）芯片的制造

随后，研究人员演示了该3D自由组装模块化微流控系统在一些场景中的应用，包括复杂剖面上浓度梯度的生成、液滴生成和操纵以及细胞捕获和细胞共培养。

图3 在复杂剖面上进行浓度梯度的生成

图4 液滴的生成和操纵

图5 细胞捕获和荧光染色

图6 细胞共培养及其在耐药分析中的应用

综上所述，该研究所提出的3D自由组装模块化微流控方案为微流控系统的原型设计提供了一种新的技术。在上述应用中（包括浓度梯度生成、液滴生成和操纵、细胞捕获和药物筛选）使用的工具的研究和开发过程中，使用模块化模具和配件可以方便地构建和修改微流控系统。因此，该3D自由组装模块化微流控方案可以被广泛使用，以推进用于微流控的设计和工具的发展。

论文链接：
https://doi.org/10.1038%2Fs41378-023-00585-1