大连理工生物3D打印技术可实现多尺度器官组织“打印”

来源：大连理工大学

作为人体心脏的重要组成结构，通常只有4~6平方厘米大小的心脏瓣膜就像“门卫”一样，阻止刚刚流出心房（或心室）的血液回流，从而保证人体正常的血液循环。然而，当因各种原因，心脏瓣膜出现问题时，是否可以“更换”一个新瓣膜？

“目前，人们往往会摘取某种类型的猪或牛的心脏瓣膜，经过脱细胞等处理后移植至人体，但这种方式血流动力特性和耐久性较差，无法与患者共同生长，而且价格昂贵。”受访时，大连理工大学机械工程学院教授赵丹阳表示，更好的方式是通过3D打印技术，“打印”出一个心脏瓣膜。

▲3D打印的主动脉瓣

来源：PNAS

近年来，生物3D打印技术已经成为实现复杂人体组织和器官构建的最有前景的技术方案之一，特别是近年来提出的浸入式墨水书写技术，作为生物3D打印的关键技术分支而备受瞩目。然而，受到材料以及技术工艺的限制，相关技术只能“打印”出类似心脏瓣膜这样较小的人体器官，一旦器官尺寸过大，便无法精准打印。
对此，赵丹阳联合美国内华达大学雷诺分校教授金翼飞团队等多家单位，经过多年攻关，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以实现对高精度角膜、异质眼球、心脏瓣膜、全尺寸心脏等从毫米到分米级组织器官结构的精准打印。

近日，相关成果发表在美国国家科学院官方学术期刊美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。

技术痼疾阻碍多尺度器官打印
据赵丹阳介绍，3D打印技术简单来说便是通过电脑控制，把“打印材料”一层层叠加起来，最终把计算机上的蓝图变成实物。生物3D打印技术是3D打印技术的分支，可以针对患者特定的解剖结构、生理功能和治疗需求制造人工内置物和组织器官等生物医学产品。

然而，由于人体器官在身体内部多具有“悬空”结构，这就导致在对它们进行3D打印时，也需要采取一些特殊的支撑方式，浸入式墨水书写技术便是其中相对比较好的方式。

这种技术一般采用具有良好屈服应力特性的水凝胶材料作为支持浴材料，3D打印针头在进入支持浴材料后，一边沿规划的路线移动，一边挤出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服应力特性，使其在打印针头划过时变为液态，等针头挤出材料并离开打印位置后，又会重新变为固态，从而将打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印结构保持稳定，并在墨水固化前确保打印结构的精度。

“这种技术可以打印出较完整的组织器官，但也有一个固有的缺陷。”金翼飞说，即目前传统的支持浴材料在简单物理刺激下无法迅速进行整体“固”“液”转换，因此难以在打印过程中按需添加支持浴材料，这就造成在打印组织器官时，需要根据打印目标尺寸而不断调节打印装备。

“也就是说，当我们需要打印小组织时，必须要用到短的小口径针头和相关部件，打印大器官时又需要长的大口径针头及其配套组件。因此，这种方式无法实现多尺度组织器官的制造。”金翼飞说，事实上，目前该项技术仅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之间的组织和器官结构。

能“固”“液”转换的新材料
要解决这一难题，关键在于找到一种可以在固态和液态之间自由转化的材料。这也是赵丹阳团队多年努力的目标。

最终，他们成功实现了这个目标。

在研究中，赵丹阳团队合作研发出一种刺激响应性支持浴材料。这种材料由某种温敏性水凝胶和屈服应力添加剂纳米粘土组成，同时具有屈服应力特性和温敏性，前者使该材料可以保持支持浴材料的流变特性；后者则使其在低温条件下呈液态，能很方便地加入到打印容器中，室温下则会迅速固化，从而满足了在打印过程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究团队成功开发出一种多尺度组织器官浸入式3D打印策略，利用该项技术，研究团队不但实现了具有微米级表面粗糙度的工程眼角膜结构的3D打印，同时也制造出具有毫米级特征尺寸的异质人类眼球和主动脉瓣膜模型，以及具有分米级尺度的全尺寸人体心脏模型。

值得一提的是，除了实现人体组织器官的再生和修复，提高患者的治疗效果和生活质量外，生物3D打印技术的应用前景还包括术前规划，即在患者手术前打印出医疗模型，为医生提供给术前指导与模拟；以及通过打印具有特定生理结构和功能的人体模型，方便研究人员更准确地模拟人体生理环境，加速新药研发过程等。
然而，不论是哪种应用前景，都对打印组织器官的大小以及打印精度提出很高的要求，这就意味着多尺度组织器官浸入式3D打印策略具有广泛的应用前景。

提供新的方法和可能性
谈及未来，赵丹阳表示，生物3D打印技术的最终目标是在短时间内制造并培养出更加满足患者需求的组织器官。为此，在打印材料方面，未来的研究热点将集中在开发具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要进一步提升，逐步打印出更复杂、更精细的生物结构。

此外，将人工智能技术与生物3D打印技术结合的技术也将迎来蓬勃发展，从而实现智能化设计、打印参数优化、实时监控等功能，提高生物打印制造的效率和质量。

事实上，目前国内外不同科研团队在生物3D打印技术领域也在进行着不同的探索。比如在刚刚过去的2023年，美国哈佛大学便开发出一套心脏3D打印技术，可以模拟心脏收缩元件的复杂排列，并且“打印”出具有与实际人类心肌层相似的复杂多变排列的心脏组织薄片。

对此，赵丹阳直言，生物技术与工程技术的结合，将使人类最终能够“打印”出活体的组织器官。在这方面，人类已经取得了明显的进步。而他们所做研究的最大价值，就在于为多尺度人体组织和器官的精准制造提供了一种新的方法和可能性，也为未来的组织工程研究和人造器官移植奠定了技术基础。“未来，我们也将在这一研究方向上继续走下去。”赵丹阳说。