来源： SinoTalk津津乐道
清华大学熊卓教授、张婷副教授以及方永聪助理研究员作为通讯作者在《Bioactive Materials》期刊发表综述“AI-driven 3D bioprinting for regenerative medicine: From bench to bedside”，提出一种人工智能驱动的生物3D打印的系统方法，该方法构成了设计质量的理论框架（QBD）。本文首先将QbD理论引入到生物3D打印中，然后总结了人工智能在生物3D打印中的集成技术路线，包括多尺度多模态传感、数据驱动设计和在线过程控制。然后描述了人工智能在生物3D打印关键要素中的具体应用，包括生物墨水配方、模型结构、打印过程和功能调节。最后讨论了与AI技术相关的当前前景和挑战，以进一步推进生物3D打印的临床转化。
1、介绍
生物3D打印技术在再生医学领域具有巨大潜力，能够通过精确操纵生物材料和细胞制造出具有明确多尺度结构的产品，用于患者特异性植入物或体外疾病模型。然而，其临床转化面临个性化设计和规模化生产的挑战：个性化设计需要考虑多材料和多尺度结构，导致研发成本高和“有效性-经济性”矛盾；而规模化生产受限于复杂的手动操作和缺乏严格的质量控制。为解决这些问题，本文引入了“质量源于设计”（QbD）理论框架，并提出了一个AI驱动的系统方法论，包括多尺度和多模态感知、数据驱动设计和在线过程控制。该方法论旨在通过AI技术提高生物3D打印的质量、效率和可扩展性，加速其从实验室到临床的转化。
2、人工智能驱动的三维生物打印QbD框架和路线图
AI驱动的生物3D打印框架基于“质量源于设计”（QbD）理论，旨在推动生物3D打印产品（BPPs）的临床转化。图1展示了框架的三个核心部分：多尺度和多模态感知、数据驱动设计以及在线过程控制。这些部分通过AI技术实现对生物3D打印过程中关键质量属性（CQA）、关键材料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP）的精确监测、建模和实时校正。此外，图中还强调了AI技术在生物墨水配方、模型结构、打印过程和功能调控四个关键要素中的应用，以加速生物3D打印从实验室到临床的转化过程（图1）。
图1 AI驱动的QBD的路线图
传统成像技术（如CT和MRI）在获取大尺度对象时分辨率较低，在获取小尺度对象时深度信息有限，限制了对复杂目标的详细信息提取。AI技术通过超分辨率和去噪算法，能够显著提高医学图像的分辨率。在具体应用方面，AI技术在小尺度目标（如细胞和组织）中能够提取3D空间信息，例如通过自动分割和重建技术，从连续切片中重建组织的三维结构。此外，AI技术还能够通过多模态机器学习（MML）整合不同传感器的信息，提高对复杂目标的感知精度（图2）。
图2 多尺度和多模式传感
人工智能（AI）技术通过机器学习（ML）技术建模了材料属性（CMA）和工艺参数（CPP）与质量属性（CQA）之间的复杂关系，以实现个性化设计和优化。通过四种建模范式（设计实验法DoE、理论模型、计算模型和数据驱动模型）来权衡精度和成本，强调了数据驱动方法在可控成本内实现高精度建模的优势（图3）。
图3 数据驱动的设计
探讨了人工智能（AI）技术在生物3D打印中的在线过程控制应用，重点在于如何通过AI技术实现对打印过程的实时监测和动态校正，以确保打印质量和生产效率。AI驱动的在线过程控制流程包括四个主要的AI模型，这些模型通过多种传感器实时监测关键质量属性（CQA）、关键材料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP），并根据合理的控制策略对CMA/CPP进行在线校正，以维持CQA在高水平。此外，通过在数字世界中建立生物3D打印过程的虚拟副本，实现与现实世界的实时数据交换，从而在设计阶段快速执行大量虚拟实验，减少实际实验的数量，降低成本和风险；在生产阶段，通过监测数据和控制命令与实际生产过程相连，提高生产效率和质量。这些技术能够显著提高生物3D打印的生产效率和质量，为临床应用提供支持（图4）。
图4 在线过程控制
3、AI驱动的生物互联配方方法
探讨了AI技术在生物墨水配方中的应用，重点在于如何通过AI技术加速个性化生物墨水的设计和生产。下图展示了AI技术在细胞表征、培养条件设计、培养过程控制和生物墨水材料设计中的应用，强调了AI在减少细胞损失、加速表征过程、优化培养条件、实时监测细胞质量以及预测和设计生物墨水材料属性方面的潜力。这些技术能够显著提高生物墨水配方的效率和质量，为生物3D打印的临床应用提供支持（图5）。
图5 AI驱动的生物学配方方法
4、模型结构的AI驱动方法
介绍了人工智能（AI）技术在生物3D打印模型结构设计中的应用。首先，在医学图像获取方面，AI技术通过超分辨率技术从低分辨率图像生成高分辨率图像，为生物3D打印提供了更精确的基础；其次，在3D建模中，AI算法（如3D卷积神经网络）能够自动分割和重建医学图像，显著提高了建模的速度和精度；第三，在植入模型生成环节，生成式AI技术能够自动生成植入物的宏观结构，提高了设计的效率和可重复性；最后，在微观结构设计中，AI技术通过机器学习模型建立微观结构与力学性能之间的映射关系，实现快速优化，帮助设计出满足特定要求的微观结构。这些技术能够显著提高生物3D打印的效率和质量，为临床应用提供支持（图6）。
图6 AI驱动的模型结构方法
5、AI驱动的打印过程
探讨了人工智能（AI）技术在生物3D打印打印过程中的应用，重点在于如何通过AI技术优化打印参数、实时监测和控制打印过程，以提高打印质量和生产效率。在打印参数设计方面，AI技术通过深度学习优化光固化打印中的数字掩模设计，利用层次化机器学习方法显著提高可打印性，并通过贝叶斯优化方法动态调整打印参数，快速确定最优设计空间。在打印过程控制方面，实时监测打印状态并进行在线校正，利用强化学习方法开发动态适应复杂场景的控制策略，并结合多传感器数据融合技术提供全面的监测结果。在打印质量预测方面，预测喷墨打印过程中液滴的演变，提前发现潜在缺陷，并结合多模态数据融合技术更准确地预测打印质量，为操作者提供实时反馈。这些技术能够显著提高生物3D打印的精度、降低成本并提升生产效率，为临床应用提供了有力支持（图7）。
图7 AI驱动的打印过程方法
6、AI驱动的功能调节方法
人工智能（AI）技术在生物3D打印功能调控中的应用，重点在于如何通过AI技术优化生物打印产品的功能化过程，以满足再生医学中生物3D打印的需求。在成熟条件设计方面，AI技术通过机器学习方法建模外部物理化学刺激与细胞行为之间的关系，优化生物反应器中的成熟条件，从而调控细胞的增殖、分化和粘附，实现所需的生物学功能。在功能表征与评估方面，AI技术用于非破坏性地表征体外药物/病理模型的生物学属性，如细胞形状、分布、类型、密度和代谢物分析等。对于体内植入物，AI模型基于供体和受体的医疗数据预测术后生存率，为BPP植入的术前评估提供参考。这些技术能够显著提高生物3D打印的功能化效率和质量评估的准确性，为临床应用提供支持（图8）。
图8 AI驱动的功能调节方法
7、未来方向
人工智能（AI）技术在生物3D打印中的两个未来发展方向：构建自然器官和主动学习与混合学习。在构建自然器官方面，AI技术通过非破坏性成像技术获取器官的宏观结构模型，并利用AI模型自动生成包含组织和细胞尺度信息的数字孪生器官，从而避免对患者器官的破坏性采样。此外，多材料生物3D打印技术结合协作打印头的路径规划优化，能够高效地将数字孪生器官转化为高含量打印模型，以实现复杂自然器官的构建。在主动学习与混合学习方面，主动学习通过自适应采样和闭环反馈循环，显著降低了数据集构建成本并提高了机器学习（ML）模型的精度（图9）。
图9 生物3D打印中AI技术的未来方向
未来，AI技术应用于生物3D打印的各个单元操作，包括生物墨水配方、打印模型结构、打印参数和成熟条件的设计，结合AI驱动的多目标优化，可以联合设计打印模型的微观结构和生物墨水的物理化学性质，以实现最佳性能。此外，AI与自动化设备（如机器人）的集成，替代手动采样，提高样本数量和质量，降低成本并提高精度。最终，通过建立AI驱动的智能工厂，实现材料和信息流的高效管理，涵盖从临床诊断到产品制造的全生命周期质量管理。这种集成化方法不仅提高了生物3D打印的效率和质量，还为临床应用提供了更强大的技术支持，有望加速其从实验室到临床的转化（图10）。
图10 整个过程的集成自动化的示意图
总结：作者总结了AI技术在生物3D打印中的应用进展，强调了AI驱动的QbD方法在提高生物3D打印的精确性、经济性、快速性、可重复性和可扩展性方面的潜力，并指出其在推动生物3D打印从实验室走向临床应用中的重要作用。尽管取得了显著进展，但当前仍面临数据集稀缺与低质量、数据驱动设计通用性不足以及ML模型对时空动态考虑有限等挑战。未来的发展方向包括构建自然器官、主动学习与混合学习以及整个流程的集成自动化。解决这些挑战将有助于推动生物3D打印技术的临床转化，加速其从实验室到临床应用的进程。
文章来源：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.021
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