用3D打印，改变现代制药业

来源：极客公园

3D 打印会像触屏交互变革消费电子一样，改变制药行业吗？

2011 年，乔布斯去世后，iPhone4s 问世。作为 iPhone4 的优化版，它和 iPhone 一起成为了智能手机的划时代产品。它们的出现，重新定义人们手掌中的触屏交互，也意味着消费电子制造业的变革。

同一时期，化学制药车间则成了文物陈列馆。那一年底，美国药学年会（AAPS）上，药物评估与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 说：”1950 年代的制药专家，都能轻易地辨认出当下的制药过程。“

药关乎人的生命安全，监管严格必然带来发展缓慢。但这不意味着稳定的行业不需要新兴技术。在 Janet Woodcock 的推动下，CDER 设立了新兴技术小组（ETT Emergency Technology Team），为面临挑战的新兴技术提供支持。

2015 年 7 月 31 日，全球第一款 3D 打印药物——来自美国 Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦），获得 FDA（美国食品药品监督管理局）批准。这对于当时在南京成立刚满 4 天的三迭纪来说，无疑是意外之喜。这意味着 3D 打印制药监管审批开始有了先例。

第一款 3D 打印药物 | 来源：美国 Aprecia 公司

三迭纪源于公司联合创始人、首席科学官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一个科学假想：用 3D 打印技术，对药物制剂的研发和生产进行底层革新。

你可以想象一个药片，内部有不同大小形状的腔室，犹如拥有不同房间的微小建筑。每个房间里有不同的药物成分。它进入人体后，每个房门的开启时间点、先后顺序、其中成分的释放速度，甚至到达肠胃某个特定部才释放，都是按照预先设计来进行——药物的释放过程已然被事先编程。

01 制药的数字化：药片可编程

如果说有效成分是药的“灵魂”，那么剂型就是赋予它形状的“肉身”。

一款作为商品售卖的上市药物，除了有效成分的发现和验证，制剂也是重要的一环。有效成分怎样与辅料配合，最终被制造成片剂、胶囊、颗粒等合适的形态，并在被吞咽下后溶解、释放、再被人体吸收，都是制剂需要考虑的问题。

你可能听说过缓释胶囊，这是一种传统的延迟释放技术。每一粒胶囊里都有许多小颗粒，每一个小颗粒外面有包衣。依据包衣的薄厚不同，这些小颗粒就会在体内分批次溶解，依批次释放出内核的有效成分，使药效持续。可想而知，这种胶囊制作需要多道工序：将包衣薄厚不同的小颗粒分别制作出来，再按比例灌装成胶囊。

而在依据参数制作之前，还需要进行一系列试验。”如果需要某个速率，就要寻找合适厚度的包衣；需要尝试什么样的厚度，对应有什么样的速率，在试错中，找到其中一点。“李霄凌介绍。至于最普通的片剂，由有效成分和辅料混合均匀压制而成。在生产前也需要通过测试衡量两种成分按比例混合后的溶解行为，并且在多次尝试中优化。

3D 打印的革命性在于，可以用结构设计的全新思路来控制药物的释放过程。

以简单的恒速释放为例，辅料不与有效成分发生反应的前提下，再将它们混合好，按照设计好的结构，一层层打印到药片的对应部位。那么进入人体后，药物也会一层层依次溶解。调整每一层的表面积，就可以调整相对应部位的释放速率。

这种调整不依靠试错性试验，而是计算。根据已有的材料、溶解速度、表面积等已有数据，在电脑中先对药的内部结构进行数学建模，再依据模型打印。

可想而知，设计和生产的数字化，能让制药的效率提升。这种生产方式的优美之处还在于，它既实现了原有「片剂」、「胶囊」的各种释放给药的功能，又取消了两者之间工艺上的差别。

三迭纪 3D 打印药片 | 来源：三迭纪

传统工艺中，压片技术生产片剂，灌装胶囊技术生产胶囊。而用 3D 打印，所有剂型，无论结构如何复杂，实际上只是一种工艺：用 3D 打印机，依据数学模型参数，将药物结构打印出来。三迭纪创始人、首席执行官成森平形容：「三迭纪从事的是数字化的基建工程，我们正在建造一条现代化的制药高速通路。」

今天，三迭纪已经迈过成立前 4 年的技术验证期，进入了第二个阶段：产品开发期。今年 1 月，三迭纪的首款 3D 打印药物产品获得了美国 FDA 的新药临床批准（IND），接下来将进行临床试验。这是继 2015 年之后，全球第二款获得美国 FDA IND 批准的 3D 打印药物。在中国，这款药也进入了注册申报阶段。

这款名为 T19 的产品，是一种治疗类风湿关节炎的药物，预计在 2023 年向 FDA 提交上市申请。

02 从科学设想到产品

3D 打印制药的历史可以追溯到 1996 年。麻省理工学院（MIT）的 Michael Cima 教授首次尝试用「粉末黏结」3D 打印技术来制药，之后便吸引了不少机构跟进研究。

目前，像德国默克、美国默沙东这样的药企巨头都对 3D 打印制药有所布局。不过，就发展阶段而言，完成技术验证，实现产品开发的公司只有两家，注册第一款药物的美国公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭纪。

在技术路线上，两家公司并不一样。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏结」技术，将其工业化。这种技术将有效成分和辅料制备成粉末，用打印头喷射黏结剂，使药片成型。形成的药片疏松多孔，遇水几秒内就能够彻底溶解。这样短时间内释放大量有效成分，快速起效，尤其适用于吞咽困难的服药人群。

不过这种方式无法打印复杂的药物内部结构。三迭纪选择了热熔打印。热熔打印的思路是将固体融化成半固体，通过打印头挤出，再凝固成需要的形状。

常见的热熔打印技术进料必须是线材，这就对原料多了一层限制。三迭纪首创了热熔挤出沉积（MED Melt Extrusion Deposition）的新技术。将粉末状的原料和辅料软化或融化成可流动的半固体，通过打印头挤出，层层打印，沉积凝固，最终成为预先设计好的三维结构。

这样可以打印的材料更广泛，技术也更普适。

技术路线，和想实现的效果直接相关。成森平介绍，三迭纪希望实现结构制剂，“挤出式”这样的 3D 打印原理最适合。

她形容三迭纪是一家由两位理想主义者创立的公司。李霄凌是美国太平洋大学（University of the Pacific）药学院终身教授，有 30 年药物传递技术研发经验，有丰富的科学想象力。谈到自己对技术的兴趣，他告诉极客公园，他对电、机械都很喜欢，在车库里有自己的车床。成森平曾是扬子江药业美国分公司的创始人，有 11 年的中美两国创业经验。她一直想做源于中国，影响全球的技术创新。

专利手绘稿及第一个 3D 打印药片 | 来源：三迭纪

公司成立前几个月，李霄凌画了一系列专利手绘稿。第一个专利手绘稿上设想了一枚有三个腔室的药片，旁边是对应三种不同成分的释放曲线。历时半年，第一个内部有结构的药片终于被原型机打印出来。

如今，三迭纪的 3D 打印技术能够打出结构复杂、目前工艺很难实现的药片。例如一款为严重失眠患者设计的药物，一个药片包含三种不同成分，三种释放曲线。药物进入人体后，首先释放的是作为镇定剂的唑吡酮，帮助患者快速进入睡眠状态。

随后，第二种成分——褪黑素才开始释放，而它会恒速释放七个小时左右，贯穿整个睡眠时间；而在清晨，第三种成分——约等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才会释放，唤醒患者。

严重患者的失眠药物设计 | 来源：三迭纪

03 30 年的愿景

做从来没有人做过的制药技术底层创新，意味着三迭纪需要从打印设备、材料数据、剂型设计三个技术方向上全部走通。公司团队是一个典型的跨学科“混编部队”。成森平说：“三迭纪组合了 20 多个细分专业的人才去做这三件事情，「这是过往不会在一家制药公司里做的事情，我们把设备开发、材料研究和制剂开发全部完成了。”

这样一个团队，来自不同学科、工作背景的人必然要将各自的知识和技能打通。在人才招聘和培养上，公司也经历过一个痛苦的过程。

成森平笑说早年对人才跨界能力抱有幻想，挣扎后才接受了新技术诞生新职业的现实。对三迭纪来说，无论是什么背景、专业出身的人，也只能拥有三分之一经验。因此，公司会重点考察经验迁移能力。而对招进公司的人才，也需要给予充分的耐心，一边培养一边期待他们为公司创造更多价值。一个人是不是有创新的意愿，也很重要。李霄凌告诉极客公园：“如果有的人只想领一份薪水，并没有要全身心投入做这件事，这是教不会的。这不是发自内心的。”

公司的人才主要来自工程学、材料学、药剂学三个不同背景。科学家和工程师有不同的职业特质，最初合作时的冲突来自思维模式。不同思维模式的碰撞，既能够激发出新的想法，同时也会有很多误解和摩擦。”混编部队就做好两件事情：第一个是目标上达成共识，第二个是在一起打胜仗。通过打胜仗相互适应打法，完了之后就能打下一个胜仗。“成森平说。

两位创始人不同思维方式也能够互补。李霄凌擅长从科学和技术的底层逻辑进行正向思维；成森平擅长从商业转化、企业运作的终点进行逆向思维。两个人彼此配合，能形成闭环，去思考从技术到产品、再到商业运作的全部环节。

从商业角度，不仅要考虑技术的先进性，也需要考虑从技术到产品的路径。

在 2016、2017 年的时候，三迭纪曾经铺开了十几个药物剂型设计的系统性研究。后来他们发现，光是和投资人讲解这些研究，就需要花好几个小时。于是公司果断做了取舍，只保留了几个研究充分、相对简单的设计，用于后续产品快速开发。

作为一个在全球范围内开拓赛道的公司，三迭纪自然会以全球视角来思考科技创新。如今，在药物 3D 打印领域，公司已经建立起自己的专利护城河。全世界目前 3D 打印药物专利总共有 500 多项，三迭纪拥有其中 140 项。这些专利分布在开发方法范式、药物剂型、打印设备不同方面。

2020 年，三迭纪的 MED 3D 打印技术入选了 CDER 的新兴技术小组的项目；公司也受美国药典邀请，参与 3D 打印药物标准制定。

进入新的阶段，三迭纪已经启动了开放战略，开放技术资源，与全球药企建立广泛合作，实现3D打印药物技术的商业化。定位为一家技术平台型公司，三迭纪主要有两种商业模式：一种是自主研发的全球产品对外许可销售权利，第二种是跟全球药企和中国药企一同开发药物产品。

无论以什么方式，公司都需要通过几款重磅产品来向市场证明3D打印药物的产品价值。预计2023年提交上市申请的T19药物背后，除了技术、临床疗效、审批，商业价值也是考虑的因素之一。

比起其它领域的创业，制药人更加需要耐心。一个制药人从学术训练、到产业经验积累平均需要 20 年的时间。成森平看来，MED 3D 打印技术是「继 100 多年前制剂压片工艺发明后，最普适的固体制剂开发和生产技术。」两位创始人希望让三迭纪成为具有全球影响力的智能制药企业，推动制药行业变革、走出原创新兴技术的产业化和商业化之路。对成森平而言，她想用 30 年陪伴这个项目。