3D打印生物陶瓷支架用于骨-软骨再生及骨肿瘤治疗方面取得了系列进展

骨关节炎是一种退行性关节疾病。关节炎疾病进程中，软骨首先受到损伤，而软骨损伤通常累及软骨下骨，进而导致骨-软骨缺损。由于软骨和软骨下骨的生物学特性不同，因此骨-软骨一体化修复极具挑战。为此，中国科学院上海硅酸盐研究所研究员吴成铁与常江带领的研究团队利用溶胶凝胶法合成多元硅酸钙锂(Li4Ca4Si4O13)生物陶瓷，并通过3D打印方法制备了其多孔生物陶瓷支架，得到的硅酸钙锂支架形貌可控、大小均一，其抗压强度可以通过控制孔径大小来调控。硅酸钙锂生物陶瓷的离子产物对软骨细胞的增殖和表型的维持起积极作用，对骨髓间充质干细胞的成骨分化起显著的促进作用。同时，体内研究结果表明，硅酸钙锂生物陶瓷支架在骨-软骨缺损模型中成功地修复了骨-软骨，实现了多离子联合作用促进软骨和软骨下骨修复的效果，在骨-软骨修复领域具有良好的应用前景。相关研究成果发表于Biomaterials (2018; Doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.04.005) 杂志上（该论文第一作者为高级工程师陈蕾），并申请发明专利一项。

图1.　3D打印硅酸钙锂（Li4Ca4Si4O13）生物陶瓷支架用于骨-软骨修复示意图

在关节中骨-软骨界面具有极其复杂精妙的微结构，基于多种无机离子联合促进骨-软骨缺损修复的作用，该研究团队设计了不仅能对骨-软骨组织进行修复，并且能进一步对复杂的骨和软骨的界面复杂微结构进行修复的生物陶瓷支架，并对其机理作了深入研究。利用3D打印技术制备硅磷酸锶生物陶瓷支架(Sr5(PO4)2SiO4, SPS)。SPS生物陶瓷稳定释放的Sr 和Si 离子通过协同激活缺氧诱导因子(HIF)信号通路，诱导软骨的增殖，维持其表型；在关节炎模型软骨细胞中，Sr 和Si 离子通过协同作用激活软骨细胞自噬作用，抑制细胞降解代谢活动及Indian Hedgehog (IHH)信号通路保护软骨细胞；体内研究结果显示，SPS 支架不仅实现了利用多种无机离子的共同作用对骨-软骨组织进行双向修复，并且成功地将修复效果延伸至极其复杂的骨和软骨界面结构。目前该研究相关成果发表在Theranostics (2018;8:1940-1955.) 杂志上（该论文第一作者为在读博士生邓翠君，指导导师为吴成铁）。

图2 3D打印硅磷酸锶（SPS）生物陶瓷支架展示出良好的骨-软骨界面修复效果，A1-C4材料植入8周，(A1-4)空白对照组，(B1-4)TCP组，(C1-4) SPS组；D1-F4材料植入12周，(D1-4)空白对照组，(E1-4)TCP组，(F1-4)SPS组。SPS生物陶瓷支架组较空白对照组和TCP组显著促进骨-软骨及其界面的修复。

该团队还通过化学反应的方法将具有光热效应的CuFeSe2纳米晶原位生长在具有成骨活性的生物玻璃陶瓷支架表面上，最终获得了具有骨肿瘤消融和骨缺损修复的双功能支架。CuFeSe2属于硫族半导体材料中的一种，它的有效光热转化效率可达到82%，其组成元素Fe和Cu被报道具有很好的促进成血管和成骨的活性。体外和体内实验证明此双功能支架能够有效地通过光热杀死骨肿瘤细胞，消融骨肿瘤组织，同时能够有效地支持和促进骨间充质干细胞的粘附和增殖，最终促进新骨的形成。其相关工作发表在Biomaterials (2018, 160：92-106.) 杂志上(论文第一作者为上海硅酸盐所在读博士生党文涛，指导导师为吴成铁)，同时其工作被国际期刊Materials Today作为亮点工作进行了专门的新闻报道 (Scaffold material sheds light on bone tumor therapy, 5 March 2018)。

图3 CuFeSe2纳米晶原位生长在3D打印生物玻璃-陶瓷支架表面的制备方法以及在骨肿瘤治疗与修复中的应用示意图。

该团队还针对治疗与修复承重骨缺损的应用背景，利用3D打印技术制备出具有优良力学强度的Fe-CaSiO3复合支架，可用于修复承重骨缺损。同时由于Fe存在表面等离子共振效应，赋予复合支架优良的光热性能。由于Fe离子的释放，在肿瘤细胞内部能与H2O2反应，生成活性氧(ROS)，从而实现光热和ROS协同抗肿瘤，达到更好的骨肿瘤治疗效果。同时复合支架由于具有生物活性硅酸钙陶瓷相而保持良好的成骨活性。因此，Fe-CaSiO3复合支架具有修复与治疗承重骨肿瘤缺损的潜在应用价值。其相关工作发表在NPG Asia Materials (2018; DOI: 10.1038/s41427-018-0015-8)杂志上（该论文第一作者为上海硅酸盐所在读博士生马红石，指导导师为吴成铁）。

图4 　3D打印Fe-CaSiO3复合支架展示出优良抗肿瘤与成骨活性

相关研究工作得到了国家自然科学基金委中德国际合作重点项目与国家重点研发计划的资助。
论文链接：
1.https://www.materialstoday.com/b ... ht-on-tumor-therapy
2.http://www.thno.org/v08p1940.htm
3.https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S0142961217307494
4.https://www.nature.com/articles/s41427-018-0015-8

作者：吴成铁 常江等 地表物质循环与环境变迁