来源：动脉网
在3D打印技术中，FDM（熔融沉积成型）是一种将热熔性的线状材料加热熔化成形的方法。这一技术可用于生产定制药物，它在制备特殊形状的药片、调控药物固体存在形式比例、制备复方药物制剂等方面存在明显优势。
本篇报告介绍了FDM技术的最新进展，并讨论了其面临的挑战。只有制药行业和药店共同参与其中，才能将这项技术变为现实，实现效益最大化。制药公司可以大规模生产含有药物有效成分的打印材料，同时保证质量和安全性；而数字药店可以根据特定的处方，将打印材料转化为定制药物。
商用的3D打印机必须满足药品制剂的卫生要求，而且符合监管和专利保护的规定。尽管这一技术的发展才刚刚起步，但3D打印药物仍有望成为制药领域有史以来最大的技术飞跃，而且如果进展顺利，这一目标很快就会实现。
3D打印制药：以自由成型的特性满足个性化的需求
随着工业革命的发展，尤其是在软胶囊剂型出现后，大规模流水线生产改善了药物治疗方式。此后，尽管出现了现代化的工业设施，生产质量也得到了提高，但制药的基础流程并没有改变。
在过去的几十年里，3D打印技术改变了人类生活的方方面面，成为第四次工业革命的重要标志之一。近年来，该技术在药物制剂领域也显示出了应用潜力。因此，世界各地的专家指出，经过两个世纪的发展，制药领域终于有机会实现重大的技术飞跃。
与传统方法相比，3D打印技术在药物制造方面存在独特优势，因为它自由成型的特性能满足不同患者个性化的需求，为他们制备特殊形状的药片、调控药物固体存在形式比例和释放特性、配制特定剂量的药物。此外，在口腔、皮肤和植入式给药方面，3D打印机可以帮助生产复杂精细的给药装置。
然而，要将3D打印技术应用于大规模的药物生产并不容易。针对这一问题，FDM打印机可能不是最佳的解决方案。其原因在于多个方面，例如，压片机的速度是打印机的60倍。因此，3D打印机也无法达到工业压片机的速度，但它们肯定有助于解决目前疗法存在的问题，通过补充或替代传统的药物生产方式，满足药物治疗的个性化需求。
另一方面，对于药店来说，3D打印和手动操作的速度差异可能没有那么大。3D打印机可以连接多个终端，同时进行多个任务，以加快整体进程。目前，为满足患者的个人需求，传统药店采用的手动操作流程仍与数百年前相似。例如，他们无法控制药物的释放特性，定制特定的剂型，生产的药物也无法达到药典所规定的质量标准，从而危及患者的安全。
3D打印过程的自动化，尤其是FDM技术的高精确度，都使药品打印过程更加安全。它还可以避免劣质产品的出现，改善个性化药物的质量。
FDM是一种3D打印技术，常用于制造给药装置。原因在于打印机的成本较低，打印的高准确度能保证药品质量，以及热熔挤出技术早在十年前就应用于制药领域。
FDM 3D打印机的原理如下：线状的原材料经过加热的挤出头处受热变软，定向地落在平台上的XY平面，冷却成型。在打印好一层材料后，计算机控制打印机的平台沿Z轴下降（或挤出头沿Z轴上升），挤出头开始在上一层之上继续打印，如此往复直至形成一个三维产品。FDM常用的线状打印材料为可生物降解的固态聚合物线材。
只有制药公司和药店共同参与，解决研究过程中遇到的问题，才能让3D打印产品真正进入市场，实现效益最大化。FDM 3D打印机携带方便，操作相对简单，适用于从事复方的药房。另一方面，制药公司可以利用热熔挤出法，大规模生产含有药物有效成分的打印材料。这些中间产品最终转化成个性化药物，供药店使用。
此外,3D打印个性化药物可以解决远程医疗面临的问题(图1)。作为医疗领域的未来发展趋势，远程医疗为现代医学的应用提供了更广阔的发展空间。它充分发挥了大医院或专科医疗中心的医疗技术和医疗设备优势，使医生能够对医疗条件较差地区的患者进行远距离的诊断和治疗。而3D打印技术可以根据虚拟处方打印药物，让传统药店实现数字化转型。
尽管3D打印技术在医药领域发展迅速，首款利用3D打印技术制备的药物产品——SPRITAM®(左乙拉西坦)已经上市，但仍有一些技术和监管上的问题需要解决。
（图1：有数字药房参与的远程医疗）
FDM技术的多功能性：打印给药装置
最近发表的一篇科学报告称，FDM 3D打印机可以制造多种不同的给药装置。在SciFinder中输入“3D打印”、“FDM”和“药物”等搜索词，会发现从2014年到2018年，共有54篇相关论文发表，这表明了该技术的应用潜力(图2)。
（图2：在SciFinder数据库中，从2014年至2018年，共有54篇关于利用FDM技术打印给药装置的研究论文。）
大多数报告是关于口服剂型的研究，其中片剂占最大比例(63%)，其次是胶囊(11%)。在所有上市的药物中，口服药物占40%以上。能够控制打印变量，是3D打印药物的一个优势。
而FDM技术可以根据患者的个性化需求，精确配制不同的药物。比如，利用3D打印制备个体化剂量的华法林钠片，以及通过打印定制的吗丁啉，增加药物在胃中停留的时间，从而减少服用片剂的频率。此外，在打印过程中，可以混合不同的聚合物，从而得到含多种药物成分的药品。比如，在打印多效药物“polypill”时，加入酚咖片的有效药物成分，最终可以调节药物的释放特性。
通过3D打印制备特殊形状的药片，可以有效提高患者的依从性。相关试验表明，患者愿意尝试不同形状的药片，如甜甜圈形状(圆环)。糖果形状的药物可以提高儿童对于口服制剂的接受程度，而加入其他的聚合物可以帮助掩盖药物有效成分的苦味。控制药片的形状也有助于调节药物的释放特性，因为释放特性与药片的表面积和体积有关。
（图3：通过FDM 3D打印机制备的特殊形状药片）
另一方面，利用3D打印技术制备的胶囊具有更好的药物疗效。研究人员设计了多层片（两种药物层层相接）和两类双囊片，每种片剂含两种不同的药物成分，而且分高、低两种载药量。
实验结果表明，两种成分在药片中独立分层，没有相互掺杂的现象。多层片中药物的释放与两种药物单独的释放相似，载药量较高的片剂释放略快，双囊片中外侧部分的药片释放完后，内层部分的药片才会释放。这意味着利用FDM技术，可以制造多组分药物，通过改变形状等方式来调控药物迟缓/缓释特性。
其他利用FDM技术打印的制剂包括口腔膜剂和防护牙托。例如，阿立哌唑口腔膜剂通过多孔聚合物基质加快了药物的溶解速度；新型的个性化给药装置，形状像防护牙托，其中含有丙酸氯倍他索，用于治疗口腔炎症。
此外，利用3D技术还可以打印用于皮肤给药的粘合剂。比如，聚乳酸微针装置能够穿透猪的皮肤，并传递一种模型药物。
在关于利用FDM技术打印给药装置的研究中，阴道环和植入剂分别占2%和7%(图2)。比如，黄体酮阴道环的表面积或体积不同，会改变药物的释放速率；聚乳酸皮下植入剂可以持续释放双硫仑；含有吲哚美辛的乙烯-醋酸乙烯酯子宫内避孕器也已设计出来。
在图2中，其他复杂的给药系统占6%的比例。例如，利用3D打印出的装置，可以使核黄素片在胃酸中停留较长时间，提高药物吸收率，并确保药物的持续释放。双囊片可以结合两种药物(利福平和异烟肼)，用于治疗结核病。
因此，通过3D打印技术，我们可以制造多组分药物，并通过改变其形状和结构来调控药物的释放特性。然而，虽然已经有了相关的试验和报告，但关于这一课题的研究并不全面。治疗眼疾的载药隐形眼镜、治疗真菌感染的聚合钉状物、治疗秃顶的给药头戴装置，这些都是有待测试的新型设备。
FDM技术的适用性：药品生产
正如前面所提到的，与选择性激光烧结、粉末床等3D打印技术相比，在打印给药装置方面，FDM是目前研究最多的技术。因为FDM打印机成本较低，操作方便，打印精度高，重现性好。MakerBot(美国)、Multirap M420(德国)和Prusa i3(捷克)是几项研究中用到的打印机品牌，它们的过程变量，比如温度、速度、填充率等，均与药品生产变量有关。
尽管如此，对于此类制剂的应用，目前还没有一种可行的商业模式。最近的一项研究指出，为了满足药品生产的需要，制药公司必须对商用机器进行大量的改造。
（图4：FDM 3D打印机）
在图4中，a处的线轴带有加热融化后的载药线状材料，它通过导管连接到打印机上，之后经过齿轮系统到达设备的喷头处。但有时候，在打印过程中，线轴上的原材料没有得到很好的保护，这可能导致线轴的交叉污染。
为了解决这一问题，研究人员用一个封闭的隔层覆盖整个线轴，并且持续加热，以获得更好的打印效果。储存线状材料的盒子可与3D打印机配套使用，防止材料受潮或受到灰尘污染。打印机外壳(图4 b)也应进行密封，以防止污染物。
为了达到GMP（良好生产规范）的标准，所有与载药线状材料直接接触的打印机部件，如喷头，都应用易于清洗的惰性材料制成。因此，不锈钢是最合适的材料。与热熔挤出机类似，如果要清除机器中的残留物，使用清洁型聚合物可能比使用溶剂和化学产品（如水和肥皂）的效率更高。此外，FDM打印机的机械部件，如电机（图4 f），也需要完全封闭，以防止润滑油溢出。
FDM打印机的热处理会影响药物稳定性，这一风险不容忽视。事实上，在这种技术的初步应用中，研究人员已经注意到了热敏药物的稳定性问题。他们利用玻璃化转变温度较低的聚合物或增塑剂，来降低喷头温度。因此，药物应用的一个重点在于，需要对加热器的温度进行更精确和敏感的控制（图4 g）。温度过高可能改变聚合物的粘弹性以及药物的释放特性，最终影响产品的稳定性。
另一个操作上的问题在于喷头尺寸不够灵活（图4 d），因为商用线状材料的标准直径为1.75 mm。然而，在制药过程中，由于其具有粘弹性，大量的聚合物材料经过处理后，直径会不统一。在这种情况下，就需要选择带有可调喷头的打印机。
此外，带有多个喷头的FDM打印机可以进行批量打印，从而缩短制作时间。甚至可以连接多个接口，在无需更换原材料的情况下继续打印。目前有一些符合以上需求的商用打印机，如Stacker S4（美国），这是一款能够同时进行四项任务的多喷头3D打印机。此外还有Rova3D（加拿大），它有0.2 mm、0.35 mm、0.5 mm、0.7 mm、1.0 mm直径的喷头，可以同时进行五项任务。
为了提升 3D打印机的性能和自动化程度，技术人员需要使用与打印机配套的活塞或注射器，在打印机支架上填充含有药物成分的液体或半固体。例如，泊洛沙姆等热凝胶材料可以调节药物的释放特性。美国的Hyrel 3D公司就设计了一套含有不同打印机喷头的产品。将喷头组装到打印机上，就可以对不同材料进行加工，例如，用于FDM线状材料的热喷嘴、用于糊料和树脂的冷热喷头以及用于液体和凝胶的冷喷嘴。
用来控制打印机的软件（图4 h）可以接收医生的电子处方，并推荐最合适的打印条件。而技术人员会根据原材料制造商的要求，提供其他更复杂的信息，如喷嘴尺寸、平台温度、速度、层高和填充率等。相关人员经过培训，应具备操作机器的能力。在设计产品形状时，应预先从数据库中进行选择，从而节省时间。
生产一体化：制药公司与药店通力合作，完善产业链
目前，来自世界各地的几十个研究小组正在快速开发FDM 3D打印技术，用于制造不同的给药装置。然而，考虑到已有的挤压技术，只有制药公司和药店通力合作，形成互补生产链，才能开拓新市场，使这项技术真正具有商业可行性。
（图5：线状材料的工业生产和个性化药物的打印）
制药业：利用热熔挤出技术生产线状材料
利用热熔挤出（HME）技术可制成供3D打印的含药聚合物线材。整个生产过程主要有三步（图5）：首先，将所有相关物料充分混合，然后通过热熔挤出机加热挤出，最后，将该聚合物线材装入线轴中。这种中间产品应该进行密封包装，以防止变质，直到它被送达药房。
在最初阶段，生产原材料的制药公司应根据所选药物和所需的药物释放特性，来研发产品。此时，药物配方以及热熔挤出过程的设计都应遵循以下规则：质量源于设计。
近年来，研究人员开始注意HME在药剂领域的应用。通过对热学和流变学的研究，他们确定了不同部件之间的相容性，以及对热熔挤出技术和3D打印的适用性。之后，研究人员对相关产品的稳定性进行试验，以确定其保质期。他们还用具有一定增溶特性（溶解快慢、酸碱度等）的聚合物，来生产线状材料，以改变药物的释放特性。
线状材料的直径对3D打印过程来说至关重要。如果尺寸不合适，可能会导致挤出物堵塞或进料速率降低。一些吸湿性强的聚合物会导致直径增大，影响原材料顺利通过打印机。此外，加热过程也会对直径造成影响，所以在某些情况下，需要将带有冷却系统的外部皮带轮连接到挤出机。
常规的质量控制测试内容包括尺寸、流变特性、拉伸强度、热行为和药物成分等。此外，应用溶解装置或Franz扩散池来评估药物的释放特性。
数字药房：利用FDM技术打印个性化药物
目前，一些药店已经配备了必要的基础设施，来制造3D打印的给药装置。事实上，FDM型3D打印机是最合适的，因为它不需要进行重大的调整。在从事复方的药店里，制药设备可设置在固体和液体制备室的工作台上，因为它需要通电才能工作。
在控制室，通过一台或多台配备必要接口的计算机，打印机可以联网。医生远程发送处方，经药房管理部门授权后，药剂师会对其进行修改，然后送至可用的打印机进行打印。因此，通过购买打印机和相关软件，以及对人员进行培训，常规的药店可以变身为数字药房。
（图6：配备有FDM 3D打印机的数字药房）
制药过程主要分三步（图5）：首先，根据原材料制造商提供的信息和处方，技术人员使用打印机软件设置相关参数，如填充率、速度、分辨率、温度等。此外，还需要从数据库中选择合适的给药装置形状。FDM型打印机必须与原材料的规格兼容，这样中间产品才能符合流程规范。
第二步包括线轴的连接和打印工作。在打印过程中，为了避免线轴的浪费和暴露，应选择数量合适的原材料，并将其转移到较小的线轴上。而剩下的线状材料应用真空装置进行密封。正如前文所提到的，FDM 3D打印机可以根据患者的特定需求，生产个性化药物。
在第三阶段，按照相关规定，技术人员会对生产的给药装置进行包装，然后交给接待室的患者。在使用不同材料再次打印之前，必须对打印机进行清理。
除了选择具有调节作用的聚合物外，还可以通过调整打印参数（如填充率、填充形状或打印速度）来控制药物的释放特性。在剂型不变的情况下，可以选择不同的线状材料，以获取所需的结构。比如，加拿大Mosaic Manufacturing公司推出了3D打印设备——Palette2，它可以根据需要构建的3D结构，将不同的线状材料组合在一起。
成品药的质量控制应与目前固体制剂的质量控制相同，包括对平均质量和感官特征进行测试。由于3D打印过程的自动化程度高，生产环节少，人为失误的风险较低，所以它能有效保证产品的安全性。对于给药装置的其他特性，如硬度、易碎性、药物成分和药物释放特性，可在试验过程中进行验证，或者根据各国监管要求进行抽样调查。
相关研究显示，配制药物的药房出现失误，如称重错误，会导致患者中毒的情况，而3D打印技术可以很好地解决这一问题。此外，对于三维结构的质量控制，有以下几种分析方法：一是使用可以分析成批产品的工具，例如近红外光谱法，在药物成分测定中，它的灵敏度可以与色谱法相当；以及太赫兹成像技术，它可以在几毫秒内进行深度扫描，然后提供产品的微观结构信息。这些新的分析方法可以有效保证3D打印药物的安全性。
专利保护和监管要求：前景乐观，但也需审慎
在过去的几年里，医疗产品的3D打印得到了全世界的关注，特别是颅骨植入物、人工膝关节和脊柱假体等定制产品。这些产品都按照现行的FDA法规进行销售。2017年，FDA发布了针对医疗制造商的3D打印草案指南，除此之外，目前还没有关于其他产品3D打印的监管规定。
2015年，FDA批准了首款3D打印药物Spritam®（左乙拉西坦）。这一技术进步使人们开始关注3D打印给药装置。然而，尽管该领域发展迅速，但仍有一些法律和监管上的问题需要解决。
Spritam是一种治疗癫痫的速溶片，经现有法规批准可用于大规模工业生产。其设计使得大剂量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）能够快速溶解。与压片等其他技术相比，3D打印可以解决产品形状设计等问题，促进制药行业的发展，比如定制配方、设计多效药丸“polypills”和小批量生产孤儿药等。
在过去的十年中，许多3D打印技术不再是少数人的专利，这使得公众和制药公司能够更好地使用3D打印设备。在申请专利的过程中，考虑到3D打印药物的知识产权，它应该被认证为创新工艺或产品。专利权人对其产品或工艺享有专利权，直至专利权有效期满；同时，未经专利权人许可，任何单位或者个人不得使用、制造、销售专利产品。
但是，根据一些国家（如英国和巴西）的知识产权法，专业医师为特定患者开具临时处方不属于侵权行为。与美国和欧洲不同的是，在巴西，从事复方的药房大约有16000家，只占市场的一小部分，它们每年会处理超过6000万个处方。如果这类药店对大型制药公司不会造成威胁，那么数字化药房的技术飞跃可能会改变全球市场格局。
然而，这也可能引发严重的法律纠纷。其他已经获得专利的技术可以重新找回优势，这并不是因为新技术存在缺点，而是出于经济上的原因。例如，使用离子导入或超声导入的微针、促进药物释放的贴片等。
众所周知，制药行业通过扩大已有技术的适用范围来进行风险管理，而不是接受新产品。然而，这两者的区别在于需求链不同。这一差异不是来自负责产品设计和推广的制药公司，而是来自患者或医务人员。他们会对从事复方的小型药店提出要求，最终这一要求会被反馈到提供原材料的制造商那里。
随着这一领域的相关研究越来越多，以及药店开始对新技术进行小规模投资，制药行业可能会被迫对这些需求作出反应。因此，以上提到的风险最终会降低，前景也会更加乐观。
作为一种通用技术，FDM 3D打印技术广泛应用于生产多种给药装置。目前，来自世界各地的相关团队正在研究生产过程中的细微差别。尽管迄今为止已经取得了巨大进展，但还是有必要制定切实可行的计划，来改善这些产品的性能。
不可否认的是，3D打印在开发个性化药物方面拥有巨大潜力。然而，技术仍然是实际应用的基础。一套可行的生产流程需要制药公司（大规模生产原材料）和数字药房（根据患者的特定处方打印药物）的共同参与。此外，监管机构和专利代理机构应与制药公司合作，共同开辟3D打印药物的新市场。
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