光固化应用：利用桌面级立体光刻技术实现纳米复合药物的3D打印

光固化应用：利用桌面级立体光刻技术实现纳米复合药物的3D打印

研究背景：

桌面级光聚合技术或立体光刻技术是开发多功能复合纳米材料的理想方法，其中传统的固体剂型被用作纳米级药物的载体。

方法：

本研究开发了一种复合纳米药物运送系统，即将一种批准的保健食品—小檗碱（BBR）的水凝胶纳米颗粒包裹在还原光聚合体中，用于药物输送。为了制备复合纳米给药系统/微丸，本文选择利用具有生物相容性的还原光聚树脂作为从立体光刻三维打印复合纳米微丸中高效传输小檗碱的最佳基质。

结果：

所获得的数据显示了小檗碱水凝胶纳米颗粒的形成，其平均粒径为95.05±4.50nm，但载药量较低。本文实现了高保的(与计算机辅助设计一致)的立体光刻辅助整体制造，并通过傅里叶变换红外光谱确定了光交联。电子显微镜显示，在立体光刻过程中，水凝胶纳米颗粒被包裹在药丸中。复合纳米微丸在酸性环境中具有较高的溶胀度，4h后小檗碱的释放率为50.39±3.44%。

结论：

本文通过桌面级光聚合技术制造3D打印复合纳米微丸证明其用于药物输送的可行性。

小檗碱(BBR)是一种天然生物碱，其存在于某些植物中。BBR具有广泛的药理活性，包括抗微生物、抗原虫、抗糖尿病和抗癌活性。由于其抗原虫活性，其已被证明可治疗什曼病。不同的体外研究揭示了BBR可通过抑制特定无鞭毛期的增殖、呼吸和合成代谢来治疗利什曼病。BBR也可调节脂肪和葡萄糖代谢、氧化应激和炎症反应，使其成为治疗代谢紊乱(如非酒精性脂肪性肝病和糖尿病)的治疗药物。BBR在啮齿类动物和人类体内的药代动力学研究表明，由于BBR在生理条件下的自聚集，BBR的肠道吸收低，代谢快，因此需要高剂量的BBR才能达到最佳的治疗效果。因此，人们正在努力通过增强其渗透性或使用P糖蛋白抑制剂(抑制BBR的外流)和使用脂质纳米粒给药系统来增加其肠道吸收。

复合纳米给药系统的三维模型如下图所示：

傅里叶变换红外光谱测试：

光谱测试结果如下图所示，可以观察到由于聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）在光聚合过程中发生交联，所以丙烯酸酯峰消失。

干燥测试：

下表为复合纳米给药系统的设计尺寸和印刷尺寸，以及风干前后的平均尺寸和平均重量。可以看出，通过光聚合3D打印的纳米复合给药系统表现出高的质量损失和体积损失。

（打印件AB和干燥CD纳米复合微丸的直径和高度）

溶胀度测试：（注：溶胀度-聚合物分子吸附溶剂分子达到溶胀平衡时，溶胀后的体积与未溶胀前的体积的比值）

以下两图分别为溶胀测试的曲线图和图像。可以看出当pH值为1.2时，溶胀度最大，为321.12±12.22%，而在pH 6.8时，溶胀度最大为244.01±9.51%。

(复合纳米给药系统在胃（pH1.2）和肠道（pH 6.8）环境中的溶胀行为)

（纳米复合给药系统的体积膨胀表明纳米复合给药系统的高度(A)和直径(B)均增加）

药物含量测定以及扫描电镜观察形貌：

用萃取法对制备的复合纳米给药系统进行药物含量测定研究，可得每粒纳米复合丸的含药量为3.670±0.013μg/粒。药物含量低于理论值4.109μg/粒(根据先前测定的水凝胶纳米粒载药量计算)。用扫描电镜观察了制备的纳米复合给药系统的表面和截面形貌，如下图所示，改图证实了BBr-NPs存在于纳米复合药物的表面。

（纳米复合给药系统横截面的扫描电镜图像，放大倍数 (A)3000X和(B)7000X，黄色箭头表示基质中存在BBr-NPs）

药物释放测试：

本文对制备的复合纳米药物输送系统进行体外药物释放研究以了解胃肠道中的释放行为，并将累积释放数据与时间作图，如下图所示。由图可知，BBR以更高的速率从纳米复合材料中释放。在酸性环境中，4小时后释放50.39±3.44%的BBR。随后将纳米复合材料置于肠液pH中，这在一定程度上阻碍了释放过程，48小时后释放的BBR最大值为77.96±5.12%。，12小时后最大释放量为73.34±5.54%，此后释放停滞，在12小时至48小时期间从73.34±5.54%增加至77.96±5.12%。

（3D打印纳米复合给药系统的BBrHCL释放谱(n=3)。先在胃液(pH 1.2)中培养4h，然后在肠液(pH6.8)中培养48h）

小结和展望：

本文成功地制备了纳米复合微丸，经过测试可知，本实验打印的复合纳米给药系统具有机械弹性，其适用于商业和实际应用。纳米复合材料优异的溶胀性使其具备极大的优势，因为高溶胀性会更有效的穿过基质。复合纳米药丸的载药量较低是由于BBR-NPs在光聚合3D打印过程中具有缓慢沉降的趋势。SEM显微照片进一步证实BBR-NPs被包裹在复合纳米药丸的基质中。扫描电子显微镜和差示扫描量热仪测得的纳米颗粒尺寸之间的差异以及差示扫描量热仪测得的平均粒径和电子显微镜的差异性是BBR-NPs在SLA打印过程中的溶胀和熔融行为造成的。BBR在酸性pH下更快的释放与在酸性条件下明显更高的溶胀度相一致。由于药物是基于溶胀和扩散过程从复合纳米材料中释放出来的，因此可以通过调节溶胀行为来调整释放模式。由于SLA的3D打印机受填充密度的限制，且填充密度可用作药物释放的可控参数。因此，为了弥补这一限制，可以用不同比例的交联剂(PEGDA与PEG)打印药丸，并通过修改药丸的设计，例如引入影响药丸膨胀的孔状结构等。

本研究旨在利用SLA和光聚合的优异性能，实现医用3D打印复合纳米材料。SLA被用于BBR-NPs的纳米制造，并将制备的纳米载体嵌入由生物相容性和生物可降解成分组成的3D打印口服剂型中。将BBR装载到NPs上，并进一步将其装载在3D打印药丸中，这促使了BBR的持续释放行为，这种方法将有效地改善BBR的胃肠道吸收，减少其降解。

本文提供了一种新思路，利用光固化3D打印制造技术制备纳米复合材料，其可用于各种药物的释放，包括多模式药物释放系统和多隔室药物释放系统。

注：本文内容呈现略有调整，若需可以查看原文。

改编原文：Sharma P K, Choudhury D,Yadav V, et al. 3D printing of nanocomposite pills through desktop vat photopolymerization(stereolithography) for drug delivery reasons[J]. 3D Printing in Medicine,2022, 8(1): 1-10.

DOI:https://doi.org/10.1186/s41205-022-00130-2