3D挤压生物打印技术能否在未来实现器官移植？

导读：增材制造在过去30年里取得了极大的进步，现在正被广泛用于医疗领域。现在，对使用3D打印技术制造组织和器官的研究越来越多，这一领域被称为3D生物打印。这种趋势是器官移植的需求和捐赠者的可用性严重不匹配产生的。那么3D生物打印的前景如何？优势与劣势有什么呢？

南极熊获悉，在2022年5月，来自伦敦大学的研究者们提出了“3D挤压生物打印技术能否在未来成为器官移植的真正替代品？”的疑问，引发人们的深思，他们将他们的关于此问题的研究成果发表在了《Annals of 3D Printed Medicine》，研究人员主要研究了基于挤压技术的3D生物打印，并给出了其优势和劣势，同时回顾了打印组织和器官的工作，特别整理了制造皮肤、肝脏、心脏和血管的例子。研究人员认为，鉴于该领域已经取得的巨大进展，通过3D生物打印技术创造出用于移植的全功能组织和器官未来可期！

在他们的研究中，主要探索和分析了以下内容：
●3D生物打印有可能解决器官短缺的问题
●挤压式生物打印最有可能创造出功能性的器官
●挤压式生物打印的主要优点和缺点
●有关器官和血管的生物打印中存在的关键问题
●3D生物打印带来的伦理问题





△3D生物打印过程

挤压生物3D打印的优势与劣势

1.优势
与其他类型的生物打印相比，挤压式3D打印兼容性很强。它可以连续挤出生物墨水，在快速制造过程中可以制造具有结构完整性的产品。挤压式生物打印的机械系统属于直接过程控制，可以促使生物墨水能够以高精度被挤出，从而保证打印部件的精度和机械性能。 使得3D器官的缺陷更少，精度更高，在设计复杂性方面的限制更少。 挤压生物打印也可以使用高粘度生物材料，包括水凝胶、细胞膜和具有高细胞密度的高粘性生物材料，解决自支撑问题，进一步加强了其在再生医学中的潜力。这种生物打印系统的成本更低，有助于人们研究和开发，这也支持了它在未来可用于大规模生产人体器官的想法。


△基于挤压的生物3D打印

2.劣势
挤压式3D打印是所有生物打印方式中分辨率最低的（约100微米），因此限制了3D打印组织的功能。挤压式生物打印的分辨率可以通过减少喷嘴的尺寸来提高，但当喷嘴直径小于150微米时就会发生堵塞，并且增加了生物墨水沉积的压力，这意味着对细胞会施加更高的剪切应力，从而大大损害了细胞。另一个降低细胞活力和增加细胞损伤风险的因素是使用高粘性生物墨水。基于挤压的生物打印只与高粘性生物材料兼容。尽管高粘度的生物汇具有提供高硬度的优势，从而允许更大的机械稳定性，但它们会导致低 "可打印性"（即剪切稀化行为差）。打印阶段后的细胞活力可能在45%到90%之间，这取决于生物墨水的粘度、细胞浓度和喷嘴直径。因此，与挤压式生物打印的主要挑战是在使用高粘度的生物墨水和保持高打印能力和细胞活力之间取得平衡。

尽管3D挤压生物打印有很多局限性，但它仍然被认为是最有效的生物打印方式，至今已被用于打印许多3D组织（如肝脏和心脏组织）），如下图，它还创造了皮肤等器官。


△3D打印皮肤与人的皮肤的对比

挤压式3D生物打印在未来是否能够创造出功能齐全的人体器官？
毫无疑问，3D挤压生物打印是一项开创性的技术，它已经创造了人类活体组织和器官，其未来潜力巨大。然而，问题是它在未来是否能够创造出功能齐全的人体器官？在过去的40年里，3D打印已经取得了长足的进步；例如，3D打印机的成本已经大幅下降。 此外，在过去27年里，3D打印市场的价值以26.2%的复合年增长率大幅增长。2017年，该行业的总价值为73亿美元，预计到2021年将达到108.1亿美元。我们看到3D生物打印市场的扩张和发展也有类似的趋势；2014年，与3D生物打印和生物打印产品直接相关的企业数量超过了30家。Organovo和Invetech这两家公司还在2009年设计了第一批商用3D生物打印机之一。虽然此领域迅速发展，但挤压式3D生物打印还面临着一些问题：

●生物墨水的问题：材料粘度过高
●缺少将血管网络整合到3D打印器官中的方法
●细胞来源尚不清楚

伦理问题
细胞的来源需要仔细考虑，就干细胞而言，其来源的不同，会出现重大的伦理问题。

●一些干细胞来自胚胎或胎儿，分别被称为人类胚胎生殖细胞和人类胎儿细胞。这些细胞来自人工流产后的胎儿，在某些情况下，妇女仅仅为了这个目的而怀孕。
●另一种选择是使用异种细胞，这可能会引起某些反对使用动物细胞的宗教患者的伦理问题，以及有关个人身份的社会心理问题。几乎所有涉及生物打印的研究都使用在胎牛血清（FBS）中培养的细胞。
●此外，目前使用的大多数生物材料中都含有动物成分，如胶原蛋白，以增强细胞的粘附性和活力。

因此，有人提出了一个被称为 "清洁生物打印 "的术语，作为定义不使用动物来源成分的生物打印策略的一种手段。这些方法包括使用不含FBS的介质，如人血小板裂解液和人血清白蛋白。此外，胶原蛋白是生物材料中常用的成分，大多是从牛、猪或啮齿动物中提取的。一种替代方法包括生产重组人胶原蛋白。然而，这个过程存在多种问题，包括创建全长胶原蛋白的挑战，以及生产类似于本地分子的胶原蛋白。

在使用病人自己的细胞不可行的情况下，会使用捐赠细胞，这也会产生一些问题，比如捐赠者不给予知情同意或被胁迫提供异体细胞。移植的器官理论上属于谁，也变得不清楚。是接受者、捐赠者、实施手术的外科医生、医院，还是负责制造器官的生物打印公司？3D生物打印器官相关的知识产权也会存在问题 。此外，还存在关于研究的问题，包括如何资助研究，以及研究公司对其研究结果的透明度如何？。例如，公司是否有义务与其他团体分享他们的研究以促进发展？ 因此，需要强有力的指导方针和普遍的伦理架构来克服3D生物打印器官移植所产生的许多复杂的伦理问题。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.stlm.2022.100066