组织工程新篇章：可见光引发的3D生物打印技术

Engineering

本文选自中国工程院院刊 Engineering 2021年7月刊，原文出自：Visible Light-Induced 3D Bioprinting Technologies and Corresponding Bioink Materials for Tissue Engineering: A Review（可见光引发的3D生物打印技术及其生物墨水材料在组织工程领域的研究进展）

3D生物打印技术是一种基于传统3D打印技术发展起来的新兴技术。该技术可以把生物相容性材料、细胞或生物活性因子进行精准组装，为组织工程研究提供新方向。在众多3D生物打印技术中，光固化3D生物打印技术在组织工程研究领域发挥着重要作用，而光固化3D生物打印技术的成功应用又与生物材料的光固化特性不可分割。在可见光固化材料中，光交联水凝胶因聚合速度快、时间和结构可控的特点而极具研究价值和应用潜能。众所周知，光聚合反应通常由紫外线或可见光引发。然而，紫外线用于3D生物打印可能会造成细胞损伤，影响细胞的活力。而可见光在生物安全性方面具有独特的优势，所以，将可见光交联技术应用在3D生物打印领域极具应用前景。在本研究中，中国科学院赖毓霄研究团队回顾了目前可应用的由可见光引发的3D生物打印技术，并对可见光交联生物墨水的交联机理、可见光引发剂类型和生物医学应用进行了介绍。最后，研究人员对可见光引发的3D生物打印设备及水凝胶目前在生物医学领域应用中存在的挑战和前景进行了讨论。

随着人体重要器官终末期衰竭率的激增，医学界迫切需要一种能够有效修复和恢复受损器官的创新治疗方法。此外，器官移植领域面临的挑战在于最佳捐赠者器官短缺和匹配的困难。近年来组织工程在再生受损组织方面取得了显著成就并引起了临床移植医生和研究人员的广泛关注。组织工程被认为是一种可能的手段，用于解决临床对活体器官日益增长的需求以及解决活体器官移植的局限性。细胞、支架和生物/生化因子一般被称为基于组织工程的再生医学策略的“构建模块”的基本要素。理想的组织工程生物活性支架将为细胞、生物活性因子和周围组织之间的相互作用提供平台。此外，支架为细胞提供物理支撑并控制因子的释放。

生物墨水是生物打印中的打印前体，通常是基于包含细胞的热敏或光聚合材料。它作为细胞载体，能够确保打印成型中的精确定位、避免打印过程中细胞机械损伤和保护打印后材料形成的有利于细胞生长的微环境。在众多的打印材料中，水凝胶是一类通过化学键或物理力形成的三维（3D）网络聚合物。它可以在水中膨胀，但不会溶于水。一些水凝胶显示出类似于天然细胞外基质（ECM）的可渗透结构。这种结构为细胞增殖提供了优越的3D微环境。鉴于这些特性，许多类型的水凝胶都可以应用在组织工程的各个领域。聚合物链之间会发生两种交联：化学交联和物理交联。不同的交联方法对水凝胶的凝胶动力学以及性质会产生不同的影响。物理交联的水凝胶主要依靠分子间作用力、氢键和其他弱相互作用力。化学交联的水凝胶则由共价键形成，相比物理交联的水凝胶强度更高。在化学交联方法中，光聚合因其独特的性能而备受关注。

光聚合是获得共价交联水凝胶的一种简单、干净且方便的方法。光聚合可以在空间和时间上有效地控制水凝胶的形成和结构。目前，光聚合主要是用紫外线（UV）来实现的，但细胞在暴露期间可能会受损。相比之下，当将紫外线换成可见光时，水凝胶体系则拥有更高的细胞相容性和更广泛的应用前景。此外，可见光具有更高的穿透深度，这使得水凝胶的结构更均匀。可见光交联水凝胶已在组织工程、3D细胞封装和药物输送等众多领域得到广泛的研究和应用。

在研究中，中国科学院赖毓霄研究团队简要讨论了可应用于可见光诱导生物打印的3D生物打印技术[如挤出式生物打印（图1）]及设备的操作原理和特点。然后，系统概述了可见光交联生物墨水，包括交联机制和可见光引发剂，并重点介绍了它们在生物医学中的应用。最后，讨论了生物打印和可见光交联水凝胶所面临的挑战，并且对发展前景与发展方向进行了展望。

图1. 三种挤出式生物打印示意图。

研究结果表明，3D生物打印和组织工程在方法和材料方面取得了相当大的进展。可见光交联水凝胶可以像紫外线交联水凝胶一样快速地进行光聚合，从而实现适当的机械强度和所需的空间结构。因此，这些水凝胶已经成为3D生物打印和组织工程的通用生物材料平台。近年来的进展赋予了可见光交联水凝胶诸多优点，如与不同类型细胞的高细胞相容性、通过结构调节强度和更廉价的交联装置。此外，可见光生物打印还有许多潜在的应用领域，如疾病模型和药物筛选。与在培养皿中培养相比，生物打印技术能更方便地在体外观察细胞在3D空间内的动态通信行为。水凝胶模拟天然细胞外基质的组成，可以精确模拟体内的动态变化以及自然组织的功能。此外，光聚合水凝胶在空间布局上的微观结构设计和调整也更加方便。总体而言，可见光诱导的生物打印对未来的组织再生和生物医学工程具有很高的价值。