生物3D打印水凝胶加速愈合糖尿病伤口

来源：九院3D打印中心王金武团队

糖尿病是一种常见且严重的慢性代谢性疾病，其主要特征是体内血糖水平持续升高，由于胰岛素的不足或细胞对胰岛素的反应异常引起，需要持续的自我管理和医疗监护，以减少并发症的风险，提高生活质量。

糖尿病可分为两种主要类型：Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病通常在年轻年龄阶段发病，其主要原因是免疫系统攻击胰腺内产生胰岛素的β细胞，导致胰岛素严重不足，患者需要依靠外部胰岛素注射来维持生命。而Ⅱ型糖尿病多发生于成年人，其特点是细胞对胰岛素的反应减弱，导致胰岛素的生物效应下降，最终引发高血糖问题。

高血糖是糖尿病的核心症状，长期高血糖会损害全身各个器官系统，引发一系列严重的并发症。这些并发症包括但不限于：心血管疾病、神经病变、肾脏疾病、眼部疾病（糖尿病视网膜病变）、足部溃疡等。此外，糖尿病还会影响骨骼健康和创面愈合能力。

骨骼影响
- 骨质疏松：长期高血糖状态可能干扰钙质代谢，导致骨组织流失，从而增加骨折的风险。糖尿病患者的骨密度会降低，使得骨骼更脆弱。

- 骨折风险增加：糖尿病患者由于神经功能受损，导致对疼痛的感知降低，增加了骨折的风险。糖尿病相关的微循环问题，导致血管闭塞和新生血管减少，也会影响骨骼愈合。

- 关节病变：糖尿病可能导致关节炎、骨关节病等关节问题。这与糖尿病引发的炎症、血管病变等因素有关。高血糖还会导致糖化终产物的积累，损害骨骼蛋白质的结构和功能。

创面愈合影响
- 延缓创面愈合：高血糖状态可能影响创面愈合的各个阶段，包括炎症期、增生期和修复期，导致创面愈合时间延长，增加感染、溃疡等并发症的风险。

- 感染风险增加：糖尿病患者由于免疫功能下降，容易受到细菌和其他微生物的感染，这会延缓创面的愈合进程。

- 血液供应不足：高血糖状态影响微血管的健康，减少血液流向创面，导致创面缺氧，进而影响创面的愈合。

- 瘢痕形成：糖尿病可能导致创面愈合不完全，留下瘢痕组织，影响功能恢复和外观。

为探索有效治疗方法，上海交通大学戴尅戎院士、王金武团队进行了多方面的研究。

由于巨噬细胞极化功能障碍和骨缺损区域的炎症微环境，糖尿病患者的骨缺损修复仍然是临床治疗中的一个挑战。装有活细胞和生物活性因子的生物3D打印支架可以改善细胞活力和炎症微环境，并进一步加速骨修复。支架上装有骨形态发生蛋白4 (BMP-4) 、骨髓间充质干细胞 (BMSCs) 和巨噬细胞。介孔二氧化硅纳米颗粒 (MSN) 不仅能提高了支架的机械强度，还能赋予持续释放BMP-4的能力。研究发现支架促进巨噬细胞极化为M2型，分泌抗炎因子，降低促炎因子的水平，从而减少炎症并促进骨修复。MSN释放的BMP-4和M2巨噬细胞分泌的BMP-2共同刺激了生物3D打印支架中BMSC的成骨分化。此外，动物模型结果也证明支架能明显加速糖尿病大鼠的骨修复。综上所述，含有BMP-4、BMSCs和巨噬细胞的生物3D打印支架可能是改善糖尿病患者骨修复的有效方法。

"Three-dimensional bioprinting of multicell-laden scaffolds containing bone morphogenic protein-4 for promoting M2 macrophage polarization and accelerating bone defect repair in diabetes mellitus" 《Bioactive materials》

    团队针对糖尿病感染的慢性伤口难愈合的问题，开发了一种原位形成的水凝胶，具有活性氧（ROS）响应性和抗菌特性。通过逐步添加DL-二硫苏糖醇、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基硼酸改性ε-聚赖氨酸来设计和合成水凝胶。水凝胶可以提供填充伤口缺陷并保护伤口免受细菌侵害的物理屏障。它还表现出优异的吸水性和H2O2消耗能力，可以响应过量的氧化微环境，促进伤口愈合。该水凝胶表现出良好的生物相容性和抗菌活性，抑制细菌生长并加速感染伤口的愈合。在糖尿病慢性全层皮肤缺损愈合试验中，水凝胶通过炎症调节和胶原蛋白沉积促进伤口收缩和愈合。总体而言，该水凝胶显示出加速感染糖尿病伤口愈合的潜力，并且可能成为慢性伤口愈合的可行材料。

"In-situ forming hydrogel incorporated with reactive oxygen species responsive and antibacterial properties for diabetic infected chronic wound healing" 《Chemical Engineering Journal》

此外，糖尿病足是糖尿病患者最常见的并发症之一。糖尿病足定义为：糖尿病患者由于并发神经病变及不同程度的末梢血管病变而导致的下肢感染、溃疡形成和/或深部组织的破坏，是糖尿病致死、致残的重要原因。可采用3D打印矫形鞋垫进行预防，针对糖尿病足设计具有跖骨球支撑、足弓支持的鞋垫，采用低摩擦、柔软的材料制作鞋垫敷面，更好地分散足底压力，最大程度地减小磨擦。

△团队制作的3D打印矫形鞋垫

糖尿病的预防和管理主要包括以下几个方面：健康饮食，控制碳水化合物摄入，避免过度摄入高糖食品；适度运动，有助于降低血糖水平和改善胰岛素敏感性；定期监测血糖水平，确保在安全范围内；按照医生建议使用口服药物或胰岛素注射治疗；定期进行健康检查，以及与医疗专业人士合作，制定个体化的糖尿病管理计划。

专家介绍

王金武，医学博士，上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科主任医师，上海交通大学医学院教授，上海交通大学生物医学工程学院兼职研究员，博导及博士后导师。十三五和十四五科技部二个国家重点研发计划首席科学家，上海交通大学转化医学研究院首席科学家，第五届“卓越建树”人民名医。转化医学国家重大科技基础设施（上海）创新医疗器械注册研究与临床转化服务中心主任、数字医疗与生物3D打印实验室主任，数字医学临床转化教育部工程研究中心副主任，民政部智能控制与康复技术重点实验室副主任，中华医学会上海市数字医学专科分会候任主任委员，中华医学会数字骨科创伤与关节委员会副主任委员，国家食品药品监督管理总局（NMPA）评审专家，上海市优秀技术带头人，上海市卫健委骨与关节康复医学科重点学科带头人，上海市临床康复领军人才，上海市康复医学工程研究会理事长，上海康复辅具与老年福祉产业技术创新战略联盟副理事长兼秘书长，中华医学会医学工程学分会数字骨科专委会副主任委员，中国研究型医院学会运动医学专业委员会副主任委员，中国生物材料学会生物材料先进制造分会副主任委员，中国医药生物技术协会3D 打印技术分会副主任委员。长期致力于骨关节外科、数字医学、骨关节生物3D打印及骨科康复领域，生物3D打印项目获《Nature》专题报道。先后承担了包括十三五科技部重点研发计划（生物3D打印）、十四五科技部重点研发计划（数字医学与微纳米生物材料）、科技部“863”“973”子课题等国家级课题9项。承担中国工程科技发展战略咨询项目。完成的“3D打印月骨”是人体3D打印最小的关节之一，该成果已申报并获得专利，同时临床进行转化应用。参编专著15部，主编或者副主编专著8部、主译及副主译各1部，第一作者或通信作者发表包括Nature与Science旗下子刊等高影响因子论文90余篇。在上海交大设立数字医学与3D打印前沿医工交叉转化研究生课程。以第一完成人获得2022年度上海市技术发明一等奖，项目名称“四肢骨关节炎的数字化诊疗关键技术与装备开发”。荣获上海医学科技一等奖、上海康复医学科技一等奖和中华医学科技进步一等奖、江苏医学科技奖、吉林省科学技术一等奖等。

在戴尅戎院士的指导与支持下，率先申请到国内第一个3D打印医疗器械注册证，也是注册人制度下第一张隶属上海交通大学的科研型企业转化的3D打印医疗器械注册证。

专长：复杂的肩关节周围骨折的微创治疗；肩关节镜下肩袖损伤与肩关节不稳的微创治疗；肩肘关节置换；3D打印康复辅具与骨关节内植物3D打印的临床转化，通过显微外科和定制式人工关节技术进行肩关节肿瘤的保肢治疗。