综述：用于按需汗液分析的皮肤界面比色微流控器件

来源： MEMS

相关研究发现，汗液中的大量生物标志物的浓度与血液中相对应的循环分析物的浓度相关。因此，持续监测这些汗液生物标志物的浓度变化为许多疾病的早期诊断提供了机会，例如，通过对氯化物、葡萄糖、尿酸和酪氨酸的浓度监测，可以实现囊性纤维化、糖尿病和痛风的早期诊断。此外，对汗液流失的追踪将为运动员、军事人员和临床护理医生提供个性化和时效性的反馈，以提醒相关人员及时饮水，从而防止脱水或中暑症状的发生。

在特定的时间点实现身体不同部位汗液样本的收集、捕获以及随后的分析是至关重要的，这一需求促进了电化学和比色汗液传感器的发展。与电化学传感器不同，比色汗液传感器由于无需用于数据分析和传输的电子器件，因此具有更加良好的兼容性，成本更低，并且易于使用。比色传感器通常与微流控器件集成，以实现在单个平台上检测多种分析物。此外，通过将微流控通道与一系列独立的储液室相连，可以实现汗液的时间序列采样和分析，同时最大限度地减少汗液交叉污染或蒸发的问题。因此，合理的微流控器件设计使得利用比色法可靠地监测汗液中生物标志物的浓度变化成为可能。

据麦姆斯咨询报道，近期，湘潭大学王秀锋教授等以及美国宾夕法尼亚州立大学（The Pennsylvania State University）程寰宇教授在npj flexible electronics期刊上共同发表了题为“Skin-interfaced colorimetric microfluidic devices for on-demand sweat analysis”的综述性论文，总结了用于生物流体管理和计时采样的微流控阀，以及用于微流控自反馈的主动触发器的最新进展。此外，在列举了目前比色微流控汗液器件在时间分辨率和可靠性方面的局限性之后，作者们进一步指出了其未来发展的一些潜在可行策略。

图1 具有比色检测功能和微流控网络的皮肤界面比色微流控器件示意图，用于汗液分析和先进的汗液控制与反馈

比色微流控汗液器件的计时采样行为

在电化学汗液传感器中，电路模块通常首先用于对微流控阀系统进行电子编程，以实现主动生物流体管理，并且基于收集的生物流体产生可以无线传输的电信号，以及可以在智能手机或电致变色显示器上显示的可视读数。

而比色汗液传感器没有电子元件，只能依靠渗透作用产生的自然汗液压力驱动汗液通过柔性微流控结构进行汗液采样。因此，设计微流控中的阀结构来主动管理微流控网络中的生物流体流动以进行计时采样和分析是至关重要的。常用的设计包括毛细管爆破阀、疏水阀和聚合物阀。每种类型的阀都有各自的优点和局限性，在计时采样和比色读出的应用中展现了独特的作用。因此，也可以将不同类型的阀组合起来，以实现无创和原位汗液监测的协同效应，例如，被动聚合物阀可以将汗液输送到所需的储液室进行分析，并在触发后阻塞通道以防止汗液回流，但仍然需要与其它类型的阀（毛细管爆破阀或疏水阀）相结合以进行计时采样。

图2 基于被动阀结构的皮肤界面微流控器件，用于计时汗液采样

无电子汗液控制或反馈技术

比色微流控器件面临的主要挑战包括：（1）汗液的流动和混合不受控制；（2）可溶性化学试剂可能会从反应室回流到皮肤；（3）由于出汗速率的变化而导致精确分析时间的不确定性；（4）难以进行多步比色分析；（5）不可逆比色反应阻碍连续分析的实现；（6）缺乏及时的自反馈过程。解决上述挑战的一个潜在解决方案是将汗液分析系统与电子可编程微流控阀相结合，该微流控阀使用可单独寻址的微加热器来控制热响应水凝胶阻塞的微通道中的汗液流量。阀的主动控制可以实现在用户定义的时间进行汗液分析，从而不受汗液流速和其它外部干扰的影响。

图3 比色微流控器件中的无电子汗液控制和反馈技术

总体而言，尽管比色汗液传感器的研究已经取得了重大进展，但仍然有许多挑战需要解决以使其实现更高水平的舒适性、机械形变状态下稳定功能的保持，以及满足各种应用的低成本器件的可靠制造。首先，为了减少不适和医源性伤害，可穿戴器件（特别是用于婴儿等皮肤娇嫩人群的情况下）需要进行柔性和可形变设计。然而，器件在运行过程中的形变或其它非特异性外部因素会影响微流控器件中的汗液流动行为，甚至意外触发反馈组件。虽然可以通过具有相对刚性的微通道和柔性衬底的集成化微流控器件来缓解这一问题，但是该类型的微流控器件制造工艺昂贵且耗时（例如光刻和深反应离子刻蚀工艺，其封装时间超过16小时），并且其材料和模量与皮肤具有较大的不匹配性。相比之下，数字光处理（DLP）技术可以快速制造（< 1小时）具有微米尺度特征尺寸（< 100 μm）的3D打印通道，并增强器件的光学透明度。同时，数字光处理技术的灰度值范围可以实现使用不同强度的光来制造具有高达三个数量级机械梯度的梯度功能材料，从而减轻了模量突变的问题。其次，使用皮肤界面可穿戴器件进行准确的汗液分析需要减少皮肤分泌的污染物（例如皮脂、皮肤碎片和灰尘）。例如，有研究人员设计了一种纸基三明治结构pH传感器，使用普通的控油片即可以过滤混合在汗液中的皮脂。最后，大多数比色汗液传感器也存在一次性使用试剂和非连续检测的问题。在可逆比色试剂出现之前，使用可替换的比色器件是一种替代方法。

图4 可穿戴比色汗液监测系统的未来机遇与挑战

论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41528-023-00275-y