3D 打印遇上血管化骨修复：搭建骨骼健康的 “希望桥梁”

来源：EFL生物3D打印与生物制造

在骨骼损伤修复领域，因创伤、手术、疾病等导致的骨缺损修复面临诸多挑战，传统的自体骨移植存在手术创伤大等局限。骨组织工程为骨缺损修复带来希望，其中血管化骨修复支架因能模拟骨组织结构、促进高效修复而备受关注。3D打印技术凭借独特优势，在构建血管化骨修复支架中发挥重要作用。然而，目前该技术在实际应用中仍面临难题，如微管网络构建困难、细胞精准分布不易实现、支架孔隙率与机械性能难以平衡以及体内降解速率难以调控等。  

来自四川大学的罗泽宇和周宗科教授团队，对3D打印制备血管化骨修复支架的研究进展进行了综述。团队详细探讨了当前在打印技术、打印墨水、生物活性因子以及支架结构设计等方面的进展，并深入分析了其在多种骨缺损疾病治疗中的应用。在此基础上，团队提出3D打印的血管化骨修复支架虽前景广阔，但需克服现有挑战，未来应致力于优化打印技术、改进墨水性能、创新支架结构设计。相关工作以“Revolutionizing Bone Regeneration: Vascularized Bone Tissue Engineering with Advanced 3D Printing Technology”为题发表在《Aggregate》上。

研究内容
1. 血管化骨修复支架的设计策略：该图展示了血管化骨修复支架的设计策略，涵盖打印技术、墨水、生物活性因子、支架结构等方面。打印技术包括光基和喷嘴基等多种技术，墨水需具备多种特性，生物活性因子影响支架功能，支架结构设计涉及孔隙和管道结构，这些要素相互关联，共同影响支架性能。

图1. 血管化骨修复支架的设计策略。

2. 血管生成 - 成骨耦合机制：图中呈现了正常骨发育和骨折愈合过程中的血管生成 - 成骨耦合机制。正常骨发育经软骨内骨化形成复杂血管网络；骨折愈合分为血肿形成、软骨痂形成、硬骨痂形成和骨重塑四个阶段，各阶段中血管生成与成骨相互作用，共同促进骨修复。

图2. 血管生成 - 成骨耦合机制。

3. 3D打印策略：介绍了多种3D打印技术的系统，如选择性激光烧结、立体光刻、数字光处理、体积打印、熔融沉积建模、挤出打印和熔丝电子书写等。这些技术原理不同，各有优缺点，在构建血管化骨修复支架时发挥着不同作用，为支架的制造提供了多样化的选择。

图3. 3D打印策略。

4. 部分打印墨水的化学结构式：展示了藻酸盐、GelMA、丝素蛋白、PCL、PLA、PLGA和聚醚醚酮等打印墨水的化学结构。这些墨水具有不同的特性，在3D打印血管化骨修复支架中，其结构决定了支架的性能，如生物相容性、机械性能、降解性等，影响着细胞的生长、黏附和分化。

图4. 部分打印墨水的化学结构式。

5. 血管化骨修复支架的孔结构设计：通过不同实验对比了不同打印技术和不同孔形状、形貌的支架对细胞分化和功能的影响。结果表明，孔大小、纤维丝直径和孔形貌均会影响细胞行为和支架功能，合理设计孔结构可实现促进成骨和血管生成的双重功能，为支架设计提供了重要参考。

图5. 血管化骨修复支架的孔结构设计。

6. 血管化骨修复支架的管结构设计：呈现了多种管结构设计，如不同数量通道的空心纤维构成的支架、细胞负载的空心管结构、仿生哈弗斯管和伏克曼管的支架等。这些管结构可促进营养物质运输和血管生成，模拟天然骨血管结构，有助于提高支架修复骨缺损的效果。

图6. 血管化骨修复支架的管结构设计。

7. 血管化骨修复支架在糖尿病性骨缺损中的应用：展示了血管化骨修复支架在糖尿病性骨缺损治疗中的应用，包括具有光热治疗活性的软硬结合系统、修复支架的设计与制备以及体内修复效果。这些支架通过改善局部微环境，促进血管生成和骨再生，为糖尿病性骨缺损的治疗提供了新的解决方案。

图7. 血管化骨修复支架在糖尿病性骨缺损中的应用。

8. 血管化骨修复支架在骨质疏松性骨缺损中的应用：介绍了3D打印的PCL支架和甲状旁腺激素相关肽结合的3D打印大孔钛支架在骨质疏松性骨缺损治疗中的应用。这些支架可调节骨代谢稳态，促进血管生成和细胞增殖，为骨质疏松性骨缺损的修复提供了有效手段。

图8. 血管化骨修复支架在骨质疏松性骨缺损中的应用。

9. 血管化骨修复支架在仿生骨膜中的应用：展示了3D打印仿生血管化骨修复骨膜的设计与制备，以及免疫荧光图像显示的其在促进血管生成和骨生成方面的优势。这种仿生骨膜为骨缺损修复提供了新的思路和方法，有望改善骨修复效果。

图9. 血管化骨修复支架在仿生骨膜中的应用。

10. 血管化骨修复支架在骨肉瘤术后骨缺损中的应用：呈现了3D打印的复合支架在骨肉瘤术后骨缺损治疗中的应用，包括支架的光热治疗肿瘤、促进血管生成和骨再生的功能，以及免疫组化染色结果。这些支架为骨肉瘤术后骨缺损的修复提供了新的策略，具有重要的临床意义。

图10. 血管化骨修复支架在骨肉瘤术后骨缺损中的应用。

结论
本研究综述了3D打印制备血管化骨修复支架的研究进展，阐述了成骨 - 血管生成耦合机制，总结了相关的3D打印技术、打印墨水和生物活性因子。通过选择合适的打印技术和墨水，制备的3D支架可负载生物活性因子，实现血管化骨再生功能，且特殊的结构设计能增强这一功能。与传统骨修复支架相比，血管化骨修复支架修复能力更强，在多种骨缺损相关疾病治疗中表现出色，为骨组织修复提供了新思路。  

然而，3D打印血管化骨修复支架在实际应用中仍面临挑战，如微血管网络构建困难、细胞精准分布不易、支架孔隙率与机械性能难以平衡以及体内降解速率难以调控等问题。展望未来，随着打印技术和墨水的不断改进，以及新型支架结构的设计，3D打印血管化骨修复支架有望在骨组织再生领域取得更大突破，推动骨缺损治疗的发展。

文章来源：https://doi.org/10.1002/agt2.731