用于组织工程与再生医学的3D生物打印水凝胶——进展与挑战

来源：EFL生物3D打印与生物制造

3D生物打印技术通过精确控制细胞和细胞外基质成分的空间分布，为构建复杂功能性组织器官提供了革命性方案。然而，传统天然水凝胶存在机械性能弱、打印保真度低等缺陷，限制了其临床应用。上海交通大学附属第六人民医院傅强教授与张楷乐医师系统综述了水凝胶生物墨水的优化策略，提出通过化学修饰、纳米复合等手段开发高性能水凝胶，并展望其在皮肤、软骨、心脏等组织再生中的潜力（图1）。研究特别强调，合成与改性水凝胶（如甲基丙烯酰化明胶GelMA）结合光固化技术可显著提升打印精度与细胞活性，为复杂器官重建提供了新思路。

相关研究进展以“Hydrogels for 3D bioprinting in tissue engineering and regenerative medicine: Current progress and challenges”为题发表于International Journal of Bioprinting（JCR Q1，IF：6.8）。

图1. 3D生物打印技术原理示意图

1. 水凝胶生物墨水的分类与优化
通常将水凝胶分为天然聚合物（如海藻酸钠、明胶）、合成聚合物（如聚乙二醇PEG）及改性天然水凝胶（如GelMA、甲基丙烯酸化壳聚糖）三大类。通过纳米黏土、石墨烯等无机/碳基材料复合，可显著提升水凝胶的机械性能与细胞相容性。例如，海藻酸钠-明胶复合水凝胶（SA-Gel）结合nano-ATP后，压缩模量显著提升（图2），骨再生效率显著提高。

图2. 改性壳聚糖与明胶的3D生物打印

2.纳米复合水凝胶的创新应用
已有研究表明，纳米黏土（Laponite）与海藻酸钠-PEG复合水凝胶可打印出仿生耳鼻结构，其弹性模量与天然软骨匹配；石墨烯氧化物（GO）掺杂水凝胶通过调控RANK信号通路促进软骨保护（图3）。此外，金纳米棒（GNRs）与GelMA复合水凝胶可构建电信号传导网络，提升心肌细胞收缩协调性。

图3.  (A) (i) 使用PACG-GelMA水凝胶-Mn²⁺作为顶层和PACG-GelMA水凝胶-BG作为底层的支架生物打印；(ii) 修复骨软骨缺损的示意图。(B) PEG-SA-纳米黏土水凝胶的3D生物打印。(i) 不同形状的3D生物打印：空心立方体、半球、金字塔、扭曲的耳朵形状和鼻子；(ii) 使用坚韧且生物相容的水凝胶网格；(iii) HEK细胞的活细胞和死细胞染色；(iv) 7天后HEK细胞的活性测试。(C) (i) 红外光谱：水凝胶（黑线）和附着于GO-np的水凝胶（红线）；(ii) 水凝胶、GO-np、水凝胶/GO-np的活性测试，以及空白组中的软骨细胞；(iii) 打印的溶胀率；(iv) 含碳纳米管（CNTs）的Gel-SA水凝胶支架的孔隙率。

3. 临床前器官打印突破
团队总结了皮肤、气管、尿道等管状器官及心脏等复杂器官的3D打印进展。例如，原位生物打印技术可直接在创面逐层沉积自体细胞-水凝胶复合物，加速全层皮肤缺损愈合；甲基丙烯酰化丝素蛋白（Sil-MA）支架成功修复兔气管缺损，新生软骨与上皮组织功能完整（图4）。

图4.  (A) 原位打印的示意图；小鼠皮肤原位打印实验的比较。(B) 使用DLP技术打印丝素蛋白-GMA水凝胶制备气管支架，用于兔模型以促进软骨组织和上皮的再生。(C) 首个打印的器官是悬浮介质中打印的心脏。(D) 3D打印肾脏模型的流程图。

研究意义与展望
3D生物打印技术的成功不仅依赖于打印工艺与技术平台，还高度依赖于生物材料的性能优化和细胞的相互作用。综述指出，水凝胶作为一种极具潜力的生物墨水，在软硬组织再生中展现了广泛的应用前景。通过纳米材料复合、表面化学修饰以及活性因子调控，研究有效改善了水凝胶的机械性能、生物相容性和稳定性。然而，当前生物墨水在满足打印需求与提供理想三维微环境方面仍面临挑战。未来，开发新型水凝胶生物墨水并优化打印参数，将为组织工程与临床转化提供更加坚实的支持。这一领域的不断突破，必将助力医疗技术迈向新高度，为个性化医疗和器官重建开辟广阔前景。

该工作获国家自然科学基金（82170694、81700590）、上海交通大学“医工交叉基金”（YG2022ZD020）等资助。

文章链接: https://doi.org/10.18063/ijb.759