政策干货：3D打印医疗器械产品的标准和质量控制

在中国，3D打印医疗应用相关的政策，医生和3D打印界人士呼声强烈，缺乏相关的审批认证制度方案，导致先进的技术，医生想用、患者想用，却由于政策法规原因而不能使用。


中国的医疗法律法规，大大落后于技术的进步发展，南极熊，也尝试与医疗有关部门沟通，针对3D打印医疗应用审批认证问题进行探讨。最近，中国食品药品检定研究院生物材料室王春仁，在2017血管创新论坛上（专注于医疗3D影像的北京即刻叁，是本次论坛的赞助商之一），发表了一篇《3D打印医疗器械产品的标准和质量控制》引起了南极熊注意。

内容如下：

一.3D打印医疗技术简介

1 材料
金属材料、高分子材料、陶瓷材料、细胞等。
来源于动物和植物组织的天然生物材料，主要有胶原蛋白、糖氨聚糖、壳聚糖、海藻酸盐、纤维蛋白等。
可降解材料是合成的生物材料，主要有聚α-羟基酸包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚ε-已内酯聚酸酐、聚偶磷氮、聚氨基酸等

2 应用
手术器械、植入器械、活细胞组织器官等。

3. 3D打印特点
实体结构、多孔结构和实体结构加多孔结构。
多孔结构的空隙尺寸、空隙率和多孔的强度可根据设计制造。特别是穿通性多孔结构。

4.3D打印医疗器械现状

二.相关标准和检测技术

GB/T 13810-2007 外科植入物用钛及钛合金加工材
YY0117.1-2005 外科植入物 骨关节假体锻、铸件 TC4 钛合金锻件
YY0118-2010关节置换植入物 髋关节假体
YY/T 0651.2外科植入物 全髋关节假体的磨损(第2部分): 测量方法

1 ASTM，增材制造标准化（设计、软件、原料、工艺、产品），ASTM WK 38342，F2971，F3049 ，F2924 ，F3122 ，WK49229。
2 ISO增材制造标准化（通用原则）ISO 52900 , ISO 52921 , ISO 17296。
3全国医用增材制造标准化技术委员会，增材制造（3D打印）标准，增材制造技术 术语
（南极熊备注：美国FDA发布3D打印医疗设备指导草案，美国有专门的医疗3D打印相关标准http://www.nanjixiong.com/thread-65824-1-1.html 美国FDA医疗3D打印指导草案.pdf (967.42 KB, 下载次数: 288)

2017-4-5 12:24 上传

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主要技术指标要求
化学成分、显微组织、孔隙形态、动静态力学性能、摩擦性能。表面粗糙度、微裂纹、内部探伤。金属耐腐蚀性。
粉末污染：清洗
力学性能：和传统产品比较应等效。
结合强度、剪切强度、剪切疲劳、抗压强度、拉伸强度、耐磨性能、四点弯曲疲劳、旋转疲劳。
多孔结构分析：内部贯通空间结构、空隙尺寸、空隙率、连接筋直径、平均涂层厚度、多孔结构与实体结构的过度结构、表面粗糙度、金相结构。


生物性能：材料的比表面积，可滤出物、降解等。
细胞毒性、致敏、刺激、全身急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入实验、血液相容性。
动物有效性：骨科为例
动物骨植入实验：大型动物，时间半年以上。
（1）图像分析
（2）力学分析
（3）病理分析
（4）安全性指标：生化、血液学等。

三.3D打印医疗器械产品风险性分析

原料性能分析

可打印性要求
1 不同材料（金属、陶瓷、高分子等）
2 材料的添加物，可滤出物
3 打印过程变化（挥发、热变性等）
4 含活性成份或活细胞。
5 后期处理对各向异性的影响（抛光、热处理、机械加工等）
6 对生物相容性的影响（交联剂、UV吸收）

3D打印重复性和验证
1 不同的打印机
2 采用相同条件在不同的打印地点
3 不同的打印时间和批次。

清洗和灭菌
1 清洗：方法和方法验证（残留的油脂或微生物），残留颗粒大小和数量的可接受范围？
2 灭菌：采用的方法以及对器械是否有影响？特别是多孔结构器械。

四.关键技术要求

原料性能技术要点
1 固体原料：粒径和粒径分布（粉末），直径和均一度（丝材）等。
2 液体材料：粘度和粘弹性，酸碱度，固化时间等。
3 高分子材料：组成、纯度、含水量、化学结构、分子量及分布，玻璃化转变温度，熔点，结晶点等。
4 金属或陶瓷材料：化学成分、纯度。

物理性能评价
主要是指产品的结构表征、尺寸精确度，表面粗糙度评价以及缺陷分析。这里需强调的是产品的缺陷分析。增材制造产品的缺陷包括夹杂（原料污染和加工过程中引入杂质）、孔隙（凝固/固化不完全）、微裂纹（热应力残留）、结构变形和开裂（残留热应力或不恰当的后处理工艺）。应结合破坏性试验、显微镜、无损探伤、显微断层成像等技术，对终产品进行全面分析。

材料基本性能
主要指产品的化学成分和夹杂鉴别，材料的显微结构如晶粒结构、相结构，织构、结晶度等（金属和陶瓷材料），交联程度和固化度（高分子材料），含水量以及膨胀系数（凝胶材料），降解性能（可吸收材料）等。

机械性能
对增材制造医疗器械的机械性能评价至关重要。应在充分考虑产品各向异性以及加工设备、参数、过程等重要指标的基础上，对其静态和动态力学性能进行全面评价。在样品的选择上，可结合终产品以及同批制备标准样品，并进行疲劳性试验。生产商还应综合考虑原料重复利用、同一加工批次不同空间位置以及不同批次产品，其理化性能均匀程度以及产品各项性能的稳定性。

产品的清洁及灭菌
增材制造医疗器械通常包含如多孔结构在内的复杂结构特征，这些结构的存在为产品的清洁和灭菌带来了额外的挑战。在灭菌效果的验证上应充分考虑这些复杂结构的影响并选择适宜的位置进行试验。增材制造技术多为由粉末、丝材或是液体的逐层加工一次成型，且因产品结构的复杂性，存在原材料未被彻底清洁的风险。而这些残留材料可能会影响产品的安全有效性，因而必须使用终产品对清洁工艺进行彻底的验证。必要时可通过破坏性试验证明清洁的有效性。应依据GB/T 16886全面评价增材制造医疗器械的生物相容性进行全面评价


聚乳酸3D打印血管支架要求
材料鉴别和化学性能：成型前后材料成分差异；并对成型后产品的溶剂残留进行分析。
使用性能：尺寸、机械性能以及轴向收缩率，径向收缩率，柔顺性。产品性能稳定性。
体外降解性能：设计并验证合理的体外降解实验方法，对产品的降解性能进行科学评价。
药物涂层性：药物涂层的及其降解性能的综合评价。
生物相容性：生物相容性和体内降解性能。

3D打印医疗器械的管理
3D打印医疗器械产品形式：
(1) 批量定型产品
(2) 个性化定制产品: 建议参照定制式义齿的管理模式进行注册。

作者：王春仁（生物材料室, 中国食品药品检定研究院 ）

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