付小兵：如何实现损伤组织的完美修复与再生

付小兵：非常感谢应捷诺飞的邀请来杭州跟大家一起讨论组织修复与再生。组织修复与再生是近几十年来生物医药里面最热门的话题之一，并且组织修复与再生的成果直接惠及我们的老百姓，今天参加会议的人不多，但是我看了一下，光是院士、首席科学家，还有新的国家重大研发计划的项目负责人有11位，说明这个领域是一个人才荟萃，是一个无限发展的领域。特别是捷诺飞这几年来在3D和推进再生医学起了很大的作用。
    所以我今天先给我们汇报一个综合性，最近我们提出来一个完美的主义与再生的思考，这个思考也是我和其他的专家给国家自然基金提出一个重大研究计划的基本的内容。这个重大的计划如果能够获得资助的话，可以从国家基金委获得好几亿的专项资助，这就是我们这几年给在座的专家做的一些工作。
    这方面从完美的修复与再生说起。什么叫完美的修复与再生呢？如果我们用这个卡通来讲的话，我们的皮肤就像最上面是一个完整的栅栏，但是由于创伤和损伤以后，栅栏受到破坏，那么我们的完美修复与再生就是使损伤的组织它和损伤以前一样，达到这么一个完美的解剖功能的修复。
    但是我们目前常常是这种修复，结构基本恢复正常，功能不受影响。但是像这种溃疡形成，疤痕发生等等，这些是一个不完美的修复。所以我们的完美修复与再生就是下面这个，是我们一个比较高级的目标。这个项目提出来，不是现在才提出来，是我们一直在考虑，我们人类的进步关于修复与再生是一步一步来的。
    最早我们是在九十年代，想到把创面愈合就客观主义，至于有没有疤痕那是次要的，解决一个救命和生存的问题。但是随着人民生活水平的提高，和大家对美的要求的提高，所以说完美修复与再生逐渐提到我们的科研和临床上来。如果回忆我在这个领域参与的话，从九十年代上个世纪就提出建立一个专门的修复协会，那个时候在创伤学会下面，后来我们通过工程科技论坛，光是香山科技会议聚焦再生医学，我就主持了三次。还有其他的工程科技论坛等等。到2015年，在基金委启动了“双清”论坛，就表明的基金委对再生医学的高度重视。通过几十位的专家的商量和凝练，形成了这么一个完美修复与再生。
    修复与再生的需求非常的大，我们就以创伤、烧伤来讲，还有切口等等。我们国家每年需求应该在一个亿人次左右。如果我们聚焦在慢性的难治疗的创面，大概每年有三千万人次以上。你想想一个切口是一个小的伤口，像这种难治的慢性创面就有三千多万人次，所以说需求十分的巨大。其中这个里面治疗的需求除了我们外科医生，我们在座的外科医生不到十位，大部分是需要材料和新的治疗手段，所以我们在座的做材料的专家，3D的还有其他的负有重大的责任。
    在损伤组织修复再生中，我们最常见的是皮肤软组织骨头的损伤，那个要占到70%以上，内在也有，将来3D向更复杂的器官，向肾脏、肝脏打印。但是我们要解决目前最常见的皮肤、肌肉、软组织、神经等等，这也是重点研发计划里面我们参与制定的，也是放在比较前面的目标里面去。
    这个领域通过几代人的努力，有一些问题基本解决的，有一些问题没有解决。基本解决的问题目前可以实现单一的损伤组织的修复，达不到完美的修复与再生，但是至少它有功能了。比如说我们的急性创面愈合时间比过去缩短了4天左右，浅二度、深二度，过去要两周，现在实际上一周多一点就差不多了，十天左右。我们难愈合创面，过去愈合率只有60%左右，现在达到90%多了。我们通过组织工程还有其他的工程化的技术，我们的神经、血管、软骨，这些可以达到一个部分的修复等等。
    这些过去严重的糖尿病需要截肢的，现在已经没有问题了，基本上可以保住肢体，功能不受影响。过去没有办法，现在我们通过材料学、辅料、因子、光学等等综合的运用，保住了肢体没有问题。
    （图示）像这些过去几十年的创面，大家要问为什么会有几十年的创面？这个几十年的创面，有我们的医生的问题，有病人的问题，有我们医疗制度的问题。像这种病人他1942年就形成了创面，他在1942年到2014年一直在治疗，为什么没有愈合？有很多的问题，我们今天因为限于时间的关系就不详细讲了。
    在这个领域还有没有解决的问题，很多的问题。我们科学研究一个问题解决了，新的问题出来了，从低向高不断的发展，就像攀登高峰一样，总有最高峰等待你。你比如说我们烧伤的95%以上都是疤痕修复，在九十年代我们没有过多解决疤痕的问题，是因为我们当时要救命，在当时我们的医疗条件还不允许我们解决这些问题。
    还有难愈合创面，刚才讲的可以达到94%的愈合，还有5%到6%你怎么样治疗它都不愈合，为什么？不太清楚，刚才讲到软骨神经修复可以达到60%，但是还是40%仍然是残疾，所以需求是最巨大的。因此我们提出一个概念完美修复与再生作为我们一个奋斗目标，可以是终极目标，也可以是阶段性的目标。刚才讲了完美修复与再生的你从关节这个治疗可以看出来，最早是融合，融合这个关节没有功能就直了，后来就替代，挖东墙补西墙，现在就是要再生了。  
    我们在座的年龄稍微长一点的就是危教授了，那个时候我们学的是软骨神经是不能再生的，当然你虽然不是学医的。现在观念变了，可以再生的，可以修复的等等。所以刚才讲了完美的修复与再生这个概念我就不解释了，就是使它达到损伤以前的解剖结构功能状态。
    但是能否实现完美修复与再生呢？实际上是可以的，你从发育学、动物学来看，这些冗员，低等的动物，它的损伤以后是可以完美修复与再生。为什么这进化的发展，人进化的越高级他就达不到完美修复与再生，这就是我们的科学家要解决的问题。
    那么通过什么形式来实现完美修复与再生呢？这是一个非常重要的考虑问题，比如说低等动物可以完美修复与再生的，它这里面有很多的机制，有细胞的区分化、转分化、跨分化等等。刚才讲的我们人类目前这两种形式比较多，我们要避免溃疡、疤痕，你看它损伤以后的修复和损伤之前是一样的。所以说实现完美修复与再生，我们从动物学的角度可以看见，它实际上就是一个在正确的时间，正确的细胞和正确的环境。正确的时间是我们外科医生要做的，比如说损伤以后的精准的及时地有效的清创，制造一个环境。这个初步的环境做好以后，然后细胞、材料参与，再人工建立一个适宜的修复的环境。所以低等的动物也就是这样的，所以我们高等动物像人类将来的发展也应该是这样。
    所以说怎么样实现完美修复与再生，我们当时提出了一个“3+N”的途径，3是基本的，N是无限的技术的方法的应用。
    比如说第一个途径就是干细胞的诱导分化，创新的理论，关键的技术。这个就是别的通过IPS在体外定制一个器官，这个是可以的，因为现在是伦理的问题，管理的问题，现在不能需做一个人，但是将来的发展是可以的。
    第二个是工程化的理论技术和方法，包括我们今天的主题3D打印等等，通过我们的定制构建，做一个所需要的器官。
    第三个就是我们在损伤的部位，原位的诱导像动物一样，你这个胳膊断了，我通过环境的诱导，材料的诱导长出一个肢体，行不行？这个完全可以。这里面也涉及到小分子、生物材料等等。这些都是和我们今天的主题有关系的，所以说“3+N”的途径有可能是我们发展的方向。
    比如说我们现在讲的内容怎么样去做，刚才讲了很好的愿景，怎么样实现这些。我觉得如果聚焦在皮肤、软组织、神经、骨骼等等。我们将来可以从第一个，刚才讲的多种组织损伤修复再生，我们了解了细胞的决定机制，就是要正确的细胞，我们的再生说了半天，最终还是靠圆圈式细胞，没有细胞怎么样修复你的再生呢？
    那么怎么样去了解细胞和修复再生的关系，要从发育学、比较生物学，还有这些来了解，这些是比较基础的科学问题。比如说已经证明了蝾螈（音译）等地等动物，它为什么可以完美的再生呢？它70%多的机制都是来源于细胞的去分化。就是说在损伤部位的以及分化的细胞它可以繁殖为一个干细胞，这个干细胞向神经血管一样去长，就长出一个胳膊、腿。这就是一个细胞的机制。
    刚才讲了你从比较生物学的角度，为什么发育越高级，我们这些再生能力都丢失了。能否通过一个东西把它繁殖过来，昨天我和卢院士在开党代表大会，他一个奇特的现象，他的头发前面头发前面前额全长成黑发了，还玩笑我们在逐渐的变白，你在逐渐的变黑，这个东西现象很难解释，精神特别的好。他的皮肤好象老年斑没有了，像我们还在逐渐的长老年斑出来。像这些机制你要去探索，为什么呢？卢老肯定是返老还童。
    说明这些，你把这些发育学进化的机制如果有深入的了解，就有可能找到突破口，你看这里面有很多的低等动物，它形成一个再生的胚芽，这个再生的胚芽里面就使得我们的再生它产生一个机制，就在这个里面，我们人有没有可能？完全有可能在这个地方。
    第二个是环境诱导的机制，你有了细胞以后，要有一个环境，就像开会一样，得有一个氛围，没有氛围的话，就像520弄点浪漫的科学艺术，他们会会高兴，这个思维就出来了。这个环境诱导机制非常的重要，这里面就要明确环境和细胞他们之间的关系。比如说刚才讲的再生胚芽的问题，在这个里面有很多的因素，调解的细胞向不同的方向分化，我们希望它同步的向我们希望修复的组织再生分化。这里面一个细胞它为什么可以向不同的组织分化呢？完全在于环境决定和再生的需求。
    我们曾经做了一个非常有趣的实验，比如说小白鼠，它是没有汗腺的，但是它的脚掌地下有一点长长的汗腺，表明它发育退化了。你把人的汗腺细胞种到小白鼠的脚掌它可以生长，但是你种到它的背部，它就不能生长。说明它不需要，历史上就没有。我们经常讲的洪水为什么泛滥？老是老的河道，它原来就有东西，你把它堵了以后，它将来泛滥还是在这个地方，说明它历史上发育上就有这么一个东西。所以我觉得这个环境和决定机制是非常重要的，我们要建立正确的环境来诱导这些细胞它向修复再生。
    第三个是修复干预机制。整个愈合的过程，它有自然的属性，也有人为的属性，你怎么样通过我们在万性的生、光、电、氧、气、磁场、小分子、中草药、传统医学等等来影响这些细胞。我们希望它本身的环境就是一个再生的环境，实际上完全不可能。
    上一次我们曾经谈到，我们人类为什么形成斑痕修复，而动物不斑痕修复呢？当时推测动物死就死了，就算了。那么人不行，人要迅速的形成斑痕来保护这个创面，使你免受二次的打击和损伤。这个是我们人和动物它不一样的原因，我们要形成斑痕的保护。所以正确的干预我们通常有很多的安全，声、光、电、氧、气完全可以达到。
    第四个就是纠错机制，大家知道我们不可能不犯错误，犯错之后怎么样纠正，你比如说骨折错位愈合，斑痕形成了，你不能就不管了，斑痕我们可以压力、化学方法等等可以纠正，还有手术等等。所以纠错机制，也是我们实现完美修复与再生途径之一。
    四，研究基础：完全具备开展研究的条件。
    我们在这个领域的领军，包括院士、长江、千人等等都有，人才荟萃，创新群体，重点实验室，国家、省部级的十几个以上，包括我们的材料学，当时我们是以生物为主加上材料学，没有包括建工的地方，是没有注意到，是注意到这个本身有点小，我们经常来了眼界的开拓，更有说服力。
    下面我给大家介绍一下这几年我们在干细胞和再生医学，特别是组织工程里面取得了一些成绩，这些是在（英文）杂志发表或者有重大的成果。IPS不是中国人发明的，但是中国人把IPS变成一个老鼠是中国人做的，至少这立宪IPS正确性，或者说IPS的间隙，还有现在可以直接充电成了，过去是叫转基因，现在可以不用转基因，用小分子，机制也比较清楚了。我们自己的工作就是，我们的发展区分化，为什么老说区分化呢？
    我们学医的，在九十年代，我们发现小分子蛋白质的物质完全可以诱导已经分化的细胞变为干细胞，这就是我们再生的基础，尽管在2001年遭到大家的批评，但是现在证明了，区分化就是动物再生的的细胞学来源，并且我们利用这个区分化的原理成功的实现了汗腺的再生。就是我们严重烧伤以后，病人没有汗腺，没有功能，我们把这个人的皮肤细胞，  MSSC细胞变成汗腺细胞，把它种植到皮肤下面，我们有十年的随访，这个是2008年一年以后的随访，这个病人的胳膊种了诱导区分化汗腺的，这个是一年以后，2007年做的，2008年，这个是去年2016年将近十年，这个部位它生产具有发汗的功能。说明什么呢？说明这个区分化的理论和汗腺再生是完全可靠的，因为专家老是要问，你这个区分化的汗腺它的长久功能怎么样，现在可以告诉你，近十年的随访它都没有问题。
    我们的利用和捷诺飞的打印机，我们现在可以不在这个体内做，直接在体外构建一个汗腺的组织中层皮肤，毛囊等等，现在都已经成功了，并且3D在体内诱导也没有问题。现在中国人建了大量的细胞库，商业化的应用和将来的再生应用也没有问题。
    组织工程总最受争议的是耳朵，现在已经走向临床的，最早一个动物的耳朵慢慢的长，现在做了几十例，效果非常的好。他们现在做五年的随访，因为有的收缩了，吸收了就不行了。用于孕妇，子宫内模，也生不出来，太薄了，健康工程组织技术在南京效果非常的好，都要排队的。
    过去的神经挖东墙补西墙，郭院士他们做的非常的好，上次院士答辩的时候，人家问你们能桥接几个厘米？他说三到五个厘米。马上就有院士说，外科需的三到五个里面我们游离一下，拨两端就可以。我当时觉得这个方向不对，我说最长能够做到多少？他马上说12厘米。那就不一样的，12个厘米怎么样游离两边都不行，三个厘米确实是外科医生知道，稍微拉一下就接上了。12厘米的话拉不下了，这就是组织工程产品的类别。
   最近李小光（音译）他们做泪眼型的，用材料激活泪眼型号修复机制，做的非常的好，这里面前期的工作都在重要的杂志发表，还有部分成果的转化，包括骨头、神经，还有其他的批建。
    总体来说我们国家在这领域的基础非常的好，有人才、机制、科学的发展和产品。怎么样的上升为国家的战略？我们自己说不行，还要让国家知道，才可以投资。我们通过三次“香山科学会议”，我们从2005年以再生医学聚焦基本原理和实践，2010年是以聚焦理论创新和临床研究，2015年是聚焦成果转化和服务患者。我们出了一本再生医学和实践，2010年第二届就是以临床和基础，去年以转化和应用，你看我们2005年是老前辈，出了第三本《转化和应用》，2015年的香山会，现在基金委再生医学重大专项列入到基金委的层面上去了，同时由于大量的努力，我们把科学院的国家的中长期的发展规划，还有工程院的重大发展规划，把干细胞材料列为国家重大的支柱领域，我觉得非常的好。
    为了推动和搭建干细胞，2012年我和一些专家又牵头向国家汇报领导人提出，要加快推进干细胞技术转化的产品，要解决问题，不能不用。我们从去年开始，干细胞的注册，临床研究，还有基因建设，不能说我们取得了一定的作用，但是我们真的取得了一些作用。所以说整体上来说，我们如果通过再生医生的发展，我们要整体上实现一个跨越，现在在2005年的时候，我们就要建立一个颠覆性的技术，3D是实现这个手段的之一，我们要实现原理的修复再生，能达到这个。
    所以说要促进多学科的交叉融合，我们今天在座的是以材料为主的，医生比较少。在同济大学讲的时候，青年科学家问我，你对我们的材料有什么建议？我说一种是你们做出新的材料，能够领先的，如果你们做不到，就跟我们来做。切忌不能做出的东西跟别人一样，有时候材料别人都做了，你做了只是增加他的一些东西，没有增加你的东西。我自主创新真的是做出材料学的理论和创造。第二个是临床材料的问题，这一点是方向之一。
    最后是再生医学未来20年的空间，如果有再生医学这些理论方法，从70到90是一样的，所以说我们在座的专家，结合了很重要的希望。
    （英文）是一个非常有名的人，他是1982年诺贝尔奖的获得者，八十年代前列腺素和医学的关系，后来是生长因子，他来中国讨论的创新、发展转化，就是两句话，没有创新的研究是瞎做，没有转化应用的研究是白做。怎么呢？就是行动。在座的不光说而且还要做。为我们开发区的GDP的增长做贡献。
    谢谢！