刘晶：从备案注册干细胞临床研究中展望生物3D打印干细胞产品的临床化道路

大连医科大学附属第一医院中英再生医学应用研究中心、干细胞临床研究机构、国家发改委国家地方联合工程实验室。 演讲的主题是：从备案注册干细胞临床研究中展望生物3D打印干细胞产品的临床化道路。

    刘晶：尊敬的各位专家，杭州经济技术开发区的各位领导，大家早上好，首先感谢捷诺飞给我这一次机会到这里来跟大家一起学习。
    刚才付老师说了，由于他们的院士努力，所以中国在2015年12月份才打开了干细胞临床研究的这条路，我恰恰是受益者，我们是第一批拿到这样一个机构，所以在此也请允许我向付小兵和为这个事做出努力的老师们感谢。
    从医生的角度跟大家分享一下，做3D打印是一组研究。但是这个事还是蛮有意思的，因为我们做干细胞我们是想做组织工程，1988年提出生物打印概念的时候，大家可以看最新从人体先分离细胞，然后再体外扩增，最后和生物握手结合，对于再构建出那么多的组织。
    从这里看它的核心无非是材料和细胞，在技术的结合下形成了我们的成品。3D打印不管是从哪个方面讲，无外乎解决一个怎么样在打的过程细胞是活着，二是细胞怎么样和我们原有的组织有一样的形态，第三个是发挥它组织功能的特征，最后发挥它的功能。
    国家政策的扶持，我们也注意到了在十三五的生物创新中，有大量的关于3D项目的支撑，这些也是我们大家坐在这儿今天做这个事的原因。这两年我们注意到有这么几个事：一个是个体化解剖根形种植体，已经完成了相关的临床的研究，动物实验。后面有一句话，正计划准备进入临床实验。然后3D生物打印的血管也提出了动物的存活率100%，后面都有一句话，正准备进入临床研究。怎么样进入呢？黄院长说，进入临床研究多难啊？首先得医院同意用，然后得有个制度和体系支持。后来我想把我们的干细胞临床研究这个事跟大家分享一下，看看能否从这个事中得到一点启发，让大家少走一些弯路。
    我们拿到机构以后，很多企业里合作，合作的时候就发现有几个事突破不了。第一个问题是我们要求我们的医院的，比如说某一个科的学术带头人跟企业合作，比如说作临床项目，就要求他们此前有漫长的很好的共同研究的过，它要求项目负责人，就要有很好的科学研究结果，这些很难满足，很多都是线搭在一起的。第二个，企业拿一个细胞来说我有一个标准，但是按照卫计委的要求，必须有医院的标准，这个检验是医院一条一条做的，企业拿不来，因为企业的送来的细胞，我们做一个真菌实验要14天，14天之后不行了。然后做联合实验室，你把实验室做到医院，你在医院具备了，就不用出厂了，这一个标准就解决了。
    干细胞临床研究的历程挺难的，2009年有一个第三类技术管理，我们拿到省给的第三类技术，也就是脐带血细胞的许可证，在这个许可证我们做了一个研究。到2012年出现的自查自纠，后面点名要企业，后来一直到2015年8月份才出了一个干细胞的研究变化，在这个原则下，它就提出了两条，以一个首先开展干细胞临床研究，一定是在一个机构内。二个在机构内还要有项目备案，我们很有幸在第一批30家机构里面进去了，第二个在2017年1月份，国家首批了6个注册的项目，在这6个注册项目里面有一个是我承担的，是神经干细胞治疗小儿脑瘫。同步也要做NAH的注册，大家说了，为什么那么多申请的只有30家，为什么那么多申请，首批才注册了6个。这个是很难的，出了很多的管理制度，在这个制度下，突破了我们原有的科学和研究。
    比如说临床项目的临床研究，它的上位法是药品法它要求你按照药品做很多的研究，但是很多科学家提出来的都是我的信号，转法，就是不符合药物的检测标准。
    开展干细胞临床研究的医疗机构应当具备七项条件：
    一是三级甲等医院。
    二是依法获得相关专业的药物临床实验机构资格。
    三是具有较强的医疗、教学和科研综合能力。
    四是具备完整的干细胞质量控制条件和全面的干细胞临床研究质量管理体系和和独立的干细胞临床研究质量保证部门。建立干细胞制剂质量受权人制度；具有完整的干细胞制剂制备和临床研究全过程质量管理及风险控制程序和相关的文件，具有干细胞临床研究审计体系。
    五是干细胞临床研究项目负责人和制剂质量授权人须有正高级专业技术支撑，主要研究人员经过药物临床实验质量管理规范（GCP）培训。
    六是具有与所开展干细胞临床研究相适应的学术委员会和伦理委员会。
    七是具有防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应、事件的措施。
    （图示）这个是正好回国的时候，我是和剑桥合作的，当时把临床和研究放在一起，这1400平方米都是按照标准来的，在这个体系下我们设计了一个短距离的，我们的观点是各个分区符合条件，比如说要做干细胞配型，你就要有临床PCI，如果干细胞作为制剂，你要符合制药的和制剂的标准，那么手术的移植，那就百级进化手术室，最后来设计标准，就收到ISO的生物工程全书里面了。
    因为这个我们后来也主持了中美、中德、中英的合作项目，这个是一个完备的制备体系下我们做的整个流程的研究手术室，还要有机构的管理体系的文件，这个体系文件我们大概在6月份要出一本书，就是干细胞临床研究的管理体系，26万字，它是非常的烦琐，每一个都要有很多的表格，这个是卫计委和食药监局备案材料的要求，第六条到第九条对于医院来讲是特别的难达到的，但是企业达到的这个到备案项目和机构的时候，又没有办法跟医院的结合。还有一个就是临床前沿研究，细胞水平和动物实验的安评，安评要求具有安评资格的做认可的安评，而不是我们自己做的渗度性、干度性、免疫性，不是这样的。再后面是完整的临床研究的方案等等。
    我想通过这个生物3D打印进入临床研究，它给我们什么样的思考？
    干细胞最后纠结了很多年，是技术还是产品，最后出来一个它是药品。所以后面所有的都按照药品走，那么3D生物打印是按照什么走呢？是药品、器械、材料，这个是它最新定位的问题。
    第二个在干细胞上最后先提出了一个机构，后面又有一个项目，将来我们的3D打印产品会不会走机构项目相联合的道路。
    第三块 企业和医院之间合作是确实是往前沿，能否有一种体系，在这种备案和注册体系下，医院的主体责任，把企业和合作的疾病的相关的单位组建一个医研体的联盟，在我们研发的时候，大家介入进来做相关的研究。

    第一个就是我们现在想了干细胞它是机构，大家刚才讲了，3D生物打印的产品更多的是干细胞和材料的结合，首先一个前提条件它应该符合干细胞的条件，首先它可能得做干细胞，在这个基础上它做相关的材料学的研究，这个条件不会赐予我们刚才说的干细胞临床机构研究的资质。这里面需要药物临床实验、医疗器械、医疗材料临床实验的资质，具备干细胞机构的资质，以及它已经建立了完善的质量控制体系。另外就是它要有相关的技术能力和科研能力。
    第二个2017年5月4日的时候，国务院修改了医疗器械监督管理条例，今后我想这个体系下肯定会发展得更快，而且会有更宽松的一个可能性。 二是要有一个坚实的合作的基础，这个研发应该是前沿的，你把研发的机构或者是相关的用于临床的，可不可以把它设到医院里面去，在医院的百级里面做的加工和操作它可以以技术进入产品研究，对于我来说产品进来特别的困难，因为产品没有食药监局的许可证，相当于所有的责任是我医院承担的，如果作为技术是可以调控的，所以说能否把它前沿作为基础，当然这里要解决3D打印产品的制备地点，格局、洁净度等等，什么工艺稳定性、SOP，这都是我们和干细胞中得到的启发。
    第三，我们研究产品的时候是做了什么？干细胞上位法是药品，那你按照药品法；如果说3D生物打印是器械或者说起来，能否说提前按照这个做一个预估，形成3D生物打印的产品，这个过程中主要保证它打印产品的记录都非常的重要。
    还有一个关键点就是第三方的检验，现在我们国家认可的就是中检院，所以现在这一次申请项目的时候，要求大家都中检院的检验报告，这就难了，它的服务能力有限，排不上队。所以现在申请项目的时候都快哭了，拿不到。所以能否提前来做这个事呢？还有就是临床学的研究，你在类型等等方面，我们要做的临床前后的产品一致的。这个临床前研究就要针对现状等等做一个完整的符合申请临床药品或者说制剂的研究。
    临床研究这个地方每次都提机构责任主体，什么叫责任主体？卫计委说了，你只要用干细胞，出了任何的问题是医院的事，你医院再和企业沟通。这就是为什么各个医院都很积极，但是在推动项目上我们为什么那么的谨慎呢？因为责任主体在医院，我对医院做的是放心的，但是对于企业直接拿来用的敢吗？不敢。假如说现在出的一个重大的医疗事故，最低的限度是200万。
    当然这里面我们往下讲，责任主体你要选好这个医院，你想医院要责任主体拿干细胞讲，你哪能是一般的呢？你要有专项服务组，发挥你的联动机制，这里面你要把医务部、院感办、科研部都合到一起才能做这个事。所以刚才温州医科大学的一个主任找我，他说他们也想办机构。我说你一定要把院长给动员起来，这个是院长的工程，不然的话没有办法。
    第二个我们做干细胞的，将来3D打印的可能也得也质量控制体系。还有一个保险，这个保险谈得也很艰难，我们没有针对干细胞临床研究的保险，我是因为管财务，所以我把我们干细胞临床研究的保险和我们医院的保险两个结合起来谈，才谈下来干细胞研究临床的保险，非常的困难。
    当然我想后续也有一个标准，这很关键，从质量检验到放行检验，一定争取想办法把出厂的检验和医院的放行检验结二合一，这个能够实现转化。我们现在很多企业到医院合作，都是这两个放行检验周期的问题。
    从我们医院的角度，现在3D打印实现了什么呢？
    第一个是个体化实体模型手术规划，这件事实现了。
    第二个是部分内植入，个体化主要是把VA3D技术联合起来，术前的时候结合给它做模型，用于指导手术，这个医院做了，而且也成立了联合的实验室，通过影像评估来做。
    第三个是有一部分三维打印的植入体，就是不规则的损伤，颅骨，比如说另外整形美容下颌骨。但是我跟黄院长讲的是一样，这个没有物价，为什么？因为它同属于新技术，新材料，在各个地方的物价都受到了限制，所以后续这部分能开，但是挺难的。
    最后我想3D打印未来有无限的可能，我们有功能性膀胱、血管、皮肤等等，他们期待着临床研究。从临床医院的角度，我们也期待着科学家的成果能够进入到医院，但是这个过程需要我们大家坐下来好好的讨论，医生提医生的想法，研究者提研究者的想法，让我们在研究的阶段就是契合的，不要等这产品出来再来讨论它的应用问题，这个是我们作为临床医院能够给各位科学家们所提供的一点点的转化中的可能性的。
    谢谢大家！

嘉宾：这个东西是管理，我们会参与到制度的改革中去，这几年我参与干细胞还有生物材料，国家有生物材料的委员会，干细胞也有干细胞临床研究的专项，我们这两天都在里面。我们是向科学技术的角度尽我们的责任，推动国家在这方面的改革。干细胞从过去严格的控制到现在的开放是一个进步，今天早上跟许总谈的，干细胞过去临床研究的结果就是结果。后来我了解到它是这样的，过去是科教司管临床研究，现在和医政司沟通了，临床研究的结果可以作为药品申购结果的基础。我估计第二步的开发，干细胞是技术和产品，最终是药品去管理，比如说药品深化的基础要有临床的研究，如果说没有研究就是技术，我个人赞成先是一个技术，解决一些疾病的效果的问题，然后安全性以后，再转到药品去做。
    生物材料这一块是这样的，我总的得感觉“十三五”是一个基于，更重要的是基础也好，我们有大量的基础、方法、原理。我当时讲，“十三五”能否工程化产品、材料、包括干细胞达到个大规模的应用，这个是我们的一个设想。
    第二个如果从政治上允许的话，我想这些意见大家要认可的话，通过院士建议的形式可以建言，批不批是他们的责任，我们我要建言。
   
    主持人：没有创新的研究是瞎做，没有转化的研究是白做，我们的研究怎么样得到临床和社会的认可是一个很大的问题。我从打印模型到打印导管，到打印金属的植入或者说其他材料的植入，到最后深入的植入，国家也很头疼，一放就乱，一抓就死。就从模型最简单的来说，我们打印出来以后给了临床医生，临床医生做完以后出问题，肯定病人找的是医生，不会说哪个找模型了。所以引发了很多的思考，我正好是受卫计委的邀请，专门做一个中国医学3D打印的进展和监管的建议，所以等一下各位如果有这个方面的想法，可以直接找我，也可以联系徐院长。我们不断的呼吁它有这个声音，他听到声音，可能卫计委会做一些改变。将来通过院士这条渠道到人大或者说其他的地方去，这可能是一个比较实际的路。我也希望我们这个领域的做了以后，真正得到社会的认可。还是请刘晶教授讲讲，简单的讲注册，最后使我们的研究，使我们的临床用药更有效果。
   
    刘晶：医院已经向大家打开大门了，以前大家跟医院做新技术是非常的难，从去年开始这个门已经打开了，但是对于医院来说，产品进入医院是非常的困难，产品一定是很多的医疗的许可证的，如果说这个产品没有成熟，以它进到医院去做地这个路非常的。现在医生和研究团队在自己的知识产权结果上做有效的和有限的临床研究，如果说各个企业希望进入到临床转化，我希望在做自己大的平台的时候，一定要走到医院里面去我希望合作，即使有产生和技术进入医院，通过这个事也要赋予一个医院的团队，如果只是产品，对医院来说意义不大。
   
    陈教授：我也是做材料的，刚才听了付小兵和刘晶的报告，给我的启发非常的大。我们材料学的背景对于再生医学和开发这样的进医院的产品都非常的陌生。实际上我们提了很多的东西，首先我想材料这方面，我有很多的的思考，觉得业面临这很多的困难。根据2002年美国一个大学的教授把生物学材料分的三代，第一代生物材料面临的问题是和活体难以结合，这个是我们材料学无法克服的问题。最后我们和医学教授不断的交流沟通，后来发现是异物材料不接受了。第二个是以生物活性陶瓷，解决了结合的问题，但是这个结合还是一个界面的结合，不能呼应组织再生，不是到了两千年以后，大家集中精力攻克第三代生物材料，它可以通过化学的物质或者说离子，解决了刺激细胞周围的组织，第三代生物材料的特点是能够释放化学的物质。但是我们现在的课题都是为了第三代的材料来做的。这一释放不要紧，又跨药里面，又跨材料的里面，这样的话开发一个产品的话，又要走医药，走太料。现在我的建议，第三代一定是医生和材料结合在一起，然后开始切实可行的开展项目，从点到面，否则的话无法做第三代，它就是通过它的化学物质刺激细胞。针对我们现在全世界都在进入第三代材料的问题。