3D打印推动现代医学进步

近几年来，3D打印技术的问世以及普及，给科学技术的发展以及人们的日常生活带来了前所未有的便利。在生物医学研究与临床治疗领域，3D打印技术的贡献也是功不可没，下面我们就对这一领域的最新进展做一下盘点。

1. Circulation Res：重磅！3D打印补丁或有望修复心脏病患者受损的心脏
近日，发表在国际杂志Circulation Research上的一篇研究报告中，来自明尼苏达大学等机构的研究人员通过研究开发出了一种具有革命性的3D生物打印补丁，其能够帮助修复心脏病发作后患者的出现疤痕的心脏组织，该研究对于后效治疗心脏病发作患者机体的组织损伤非常关键。

据美国心脏协会数据显示，心脏病是引发美国人死亡的头号凶手，其每年会引发超过36万人死亡；在心脏病发作期间，患者机体的血流往往不会泵入到心脏肌肉中，从而就会引发心脏细胞死亡；我们的机体无法替换掉这些心肌细胞，因此机体的心脏中就会形成疤痕组织，从而就会使得患者处于心脏功能受损以及未来暴发心力衰竭的风险之中。

这项研究中，研究人员利用基于激光的3D生物打印技术将衍生自成体心脏细胞的干细胞掺入到了一种特殊支架中，这种干细胞就能够在特殊支架生长，并且在实验室的培养皿中还可以实现同步跳动。当将细胞补丁置于模仿心脏病发作的小鼠模型机体中时，研究者发现在接下来四周时间里小鼠机体的心脏功能发生了明显的增加，由于这种补丁是由心脏中土生土长的结构蛋白和细胞组成，其会转变成为心脏中的一部分并且被机体所吸收，这样就可以让患者免于手术了。

研究者Brenda Ogle说道，这是治疗心脏病的一项巨大突破，未来我们或许应该扩展到对大型动物的心脏进行修复，比如人类。这项研究不同于此前研究的一点就在于研究者能够根据原始心脏组织的数字三维结构蛋白开发出这种补丁，这种数字模型能够通过3D打印技术制造出心脏天然的物理结构，未来或有望对衍生自干细胞的心脏细胞类型进行整合，仅利用3D打印技术，研究人员就能够达到一微米的分辨率来模拟原始心脏组织的结构。

研究者非常惊讶这种3D补丁能够让心脏组织具有复杂性，他们也能够观察到支架中排列整齐的细胞，以及跨越补丁结构的持续电信号波。最后Ogle说道，下一步他们还将通过更为深入的研究来开发在猪心脏中进行检测的大型补丁，而猪的心脏和人类心脏在尺寸上非常相似。

2. J Neurointerv Surg：颅内动脉的3D打印模型推动高分辨MRI的进步

来自南卡罗琳娜医科大学的中风神经学家们与与来自麻省理工学院的生物工程师合作完成了一个颅内狭窄动脉的3D仿真模型。这一模型可以被用于规范高分辨MRI扫描的诊断方法。相关结果发表在最近的《Journal of NeuroInterventional Surgery》杂志上。

高分辨的血管壁MRI技术主要用于研究脑血管中的斑块成分，对于颅内动脉粥样硬化的病理分析具有重要的作用。然而，由于高分辨MRI的操作流程一直以来不够规范，使得不同诊疗单位之间无法共享数据。因此该技术没有得到长足的发展。

为了解决这一问题，来自南卡罗琳娜医科大学的神经学家Turan与来自麻省理工学院的生物工程师们合作设计了一款颅内动脉仿真血管模型。该模型能够逼真地反映颅内动脉的狭窄状态以及内部存在的斑块结构。目前，该模型正在各大研究所广泛研究，并将用于建立标准化的MRI诊疗方法。文章中的成像试验结果分别来自于6项美国境内的医学试验以及两组来自于中国的医学试验。

精细的“操作平台”是建立高分辨MRI成像技术标准流程的重要前提条件。然而，要想完成这一平台的设计需要若干年的时间。对于研究者们来说，下一个重点研究的问题是在不同的生产厂商出品的MRI仪器之间建立能够相互识别的网络。

中国是该“平台”的共享地之一，同时也是颅内动脉粥样硬化高发的国家之一。Turan正在与协和医学院的研究者们建立合作，利用更多的试验数据完善这一基于3D模型建立的平台。“只有加强合作，才能够更快地取得进展，而这一平台为我们的合作提供了有利的工具”，Turan说道。

3. Biomaterials：什么？菠菜可以用来做心脏组织？

研究人员已经成功地使用菠菜叶来造出具有完整血管、能输送血液的的功能良好的人体心组织。

为了解决捐助器官长期的短缺问题，科学家一直致力于在实验室里培养各种组织甚至整个器官。 但是培养细胞只是解决方案的一部分 ——如果没有恒定的血液供应，他们根本就不会茁壮成长。

构建可以工作的精细血管（也称为脉管系统）网络是非常困难的，特别是毛细血管，只有5到10微米宽。 血管的功能是传输这些组织样本所需的氧气和营养。

现在由伍斯特理工学院（WPI）的科学家领导的团队已经通过使用植物中已存在的微小的静脉网络，将菠菜叶成功地转化为活的心脏组织。

科学家在他们的文章中写道：“植物和动物用来输送液体、化学物质和大分子的方法从根本上是不同的，但是在血管网络结构方面也有惊人的相似之处。“

研究人员不用试图从头开始构建脉管系统，他们只需剥离菠菜叶，直到仅剩将叶子保持在一起的精细纤维素结构。

植物中的纤维素是实验室生长样品中使用的重要材料，因为它已经被很好地研究过，与生物组织相容，而且还便宜--植物资源非常丰富且容易生长。 在这项研究里，科学家是在当地市场上购买的菠菜。

为了获得菠菜的细小血管结构，该团队通过在叶子中循环一种洗涤剂溶液来将植物细胞冲走，这个过程称为脱细胞。

首席研究员Joshua Gershlak说：“我之前已经对人类心脏进行了脱细胞化工作，当我看着菠菜叶时，它让我想到主动脉。”

“所以我想，让我们来灌注植物的茎。我们一开始不确定它会奏效，但事实证明这个方法是容易且可复制的，它在许多其他植物上也奏效。”

该团队还剥离了欧芹和甜蒿的叶子，并在花生植物毛根中也用了此技术。

他们期望通过进一步的研究，让为不同的组织选择不同的植物成为可能——例如，木材的结构可能在骨骼工程中是有用的。

为了在真实的组织样品中测试纤维素支架，他们最终使用菠菜，因为它和心脏组织一样具有高密度的输送管。

研究人员将菠菜叶血管结构与心肌细胞接种，他们兴奋地看到，在几天之内，心脏细胞就像人体组织一样开始自发收缩。

Gershlak说：“现在的想法是，既然我们已经得到具有血管网络的非常薄而平坦的组织，所以我们应该能够叠加多个叶子并创建一块心脏组织。”

心脏组织移植对于心脏病发作后，心脏已经损伤、不能再愈合的患者是有用的。

到目前为止，这项研究只是一个概念证明，而且该团队仍在寻找将其与活的人体组织结合在一起的方式。

研究人员写道：“目前尚不清楚植物脉管系统如何融入人身上的脉管系统，以及是否存在免疫反应。”但该团队总体来讲还是十分乐观的。

WPI实验室的生物医学研究员Glenn Gaudette说： “我们真的相信这种支架能够帮助治疗。 我们还有更多的工作要做，但到目前为止这是非常有希望的。”

“此方法简单到只需要资源丰富的菠菜叶，并把它变成一种有血液流经的组织，这真是非常令人兴奋的，我们希望它能够在此领域取得重大进展。 “

这不是科学家在培养组织时第一次在植物上寻求启发——加拿大渥太华大学的Pelling实验室去年成为头条新闻，他们的项目是用苹果切片生长人类耳朵。

而不仅仅是生物组织科学家们在植物系统内部探索——上个月，研究人员成功地发展了一个“机器人玫瑰”，其茎叶和叶子内部具有电子循环功能。

使用菠菜也不是创建人体组织血管网络的唯一方法。 科学家一直在研究使用3D打印来创建血管，并且刚刚有少量成功案例被报道。

时间会证明，哪种方法在实验室外更可行，但这绝对是一个令人兴奋且瞩目的发现。

4. mBio & eLife：利用小型3D球体模型就能够有效抵御结核病

近日，来自南安普敦大学等机构的研究人员通过研究开发了一种在实验室用于研究人类机体感染的新型3D模型，文章中研究人员利用静电封装技术制造出了一种小型3D球体，其能够在被结核分枝杆菌（TB）感染的人类细胞中产生密切反映患者机体疾病的状况，相关研究刊登于国际杂志mBio和eLife上。

这种新型3D球体能够帮助研究人员深入研究机体感染结核病时所发生的事件，同时研究者也希望基于本文研究结果开发出新型的抗生素疗法和抵御结核病的疫苗。研究者Paul Elkington教授说道，这是结核病研究领域的一项重大研究进展，这种3D球体能够在胶原蛋白基质中被创建以便其看起来和人类肺部非常相似，与此同时也能够产生一种特殊环境来使得治疗患者的特殊抗生素能够有效杀灭引发肺结核的细菌，目前这在其它2D模型系统中还无法实现，这种新系统或将加速研究人员寻找治疗人类结核病新型疗法及开发疫苗的速度。

此外，这种新型3D球体结构还能够将整个实验过程延长至三周，是标准2D模型系统的4倍多，还能够为科学家们提供更多信息来阐明患者机体感染的发生过程以及不同干预措施对患者疾病的效果。

下一个阶段研究人员希望同位于德班的非洲卫生研究院的研究人员进行合作研究，目前在德班有着较高的结核病发病率，而且研究人员也希望尽快引入这种3D模型来对高风险结核病患者机体的细胞进行深入研究。

研究者Elkington补充道，我们很高兴能够对研究进一步扩展，并且联合多个专家开发新一代的实验室系统来用于更多疾病的研究，尤其是那些在资源匮乏国家中比较流行的传染性疾病；同时我们也将利用所开发的新型3D模型来同对临床样本进行研究的工程学和生物学方法进行整合，最终开发出用于研究人类机体感染的全新系统。

来自非洲卫生研究院的研究人员Al Leslie博士表示，目前我们同很多传染病专家以及工程师在一起工作，我们坚信通过长期的联合研究定能在结核病领域的研究取得突破性的研究成果，同时我们也希望能够开发出新型疗法来有效抵御结核病的传播，当然本文中所开发的新型3D模型也将会加速我们在抵御致死性疾病传播领域的发现步伐。

5. Biofabrication：首次开发出三维生物打印机打印人皮肤

在一项新的研究中，来自西班牙马德里卡洛斯三世大学（UC3M）和格雷戈里奥-马拉尼翁综合大学医院（Hospital General Universitario Gregorio Marañón）的研究人员与BioDan集团（BioDan Group）合作，开发出一种三维生物打印机原型，从而能够制造出完全功能性的人类皮肤。这种皮肤适用于移植到病人体内或者用于研究或测试化妆品、化工产品和药用物品。相关研究结果近期发表在Biofabrication期刊上，论文标题为“3D bioprinting of functional human skin: production and in vivo analysis”。

在这项研究中，研究人员首次证实利用这种新的三维打印技术制造出合适的人类皮肤是可能的。论文共同通信作者、UC3M生物工程与航空航天工程系教授José Luis Jorcano指出这种皮肤“能够被移植到病人体内，或者用于商业环境中大量地测试化工产品、化妆品或药用物品，并且针对这种测试制定出与这些用途相匹配的时间表和价格”。

这种新的人类皮肤是利用生物打印制造出的人类器官之一。它具有天然的人类皮肤的组织结构：位于最外面的具有角质层的表皮，起着抵御外部环境的作用；比表皮位于更深处和更厚的真皮。真皮是由产生胶原蛋白的成纤维细胞组成的。胶原蛋白让皮肤具有弹性和机械强度。

生物墨水（bioink）是三维生物打印的关键。当利用三维生物打印机制造皮肤而不是墨水盒和彩色墨水时，研究人员使用了携带生物组分的喷射器。根据格雷戈里奥-马拉尼翁综合大学医院研究员Juan Francisco del Cañizo的说法，“了解如何混合这些生物组分、在什么条件下利用它们开展研究以至于细胞不会发生功能恶化以及如何正确地储存产品，在这种系统中发挥着至关重要的作用。”储存这些生物墨水的行为是由一台计算机控制着的。这台计算机以一种有序的方式将它们储存在打印床上，随后制造出人皮肤。

制造这些组织的过程能够以两种方式开展：利用很多细胞制造同种异体皮肤用于工业过程；利用病人自己的细胞制造自体皮肤用于治疗目的，如用于治疗重度烧伤，这种自体皮肤制造方法依具体情况而定。研究人员注意到，“我们仅使用人细胞和组分制造出具有生物活性的皮肤，这种皮肤能够产生它自己的人胶原蛋白，因而避免其他方法中使用的动物胶原蛋白。”这并不是全部，这是因为他们也正在寻找打印其他人组织的方法。

这种新技术具有几种优势。BioDan集团首席执行官Alfredo Brisac指出，“这种生物打印方法允许以一种标准化的自动化方法制造皮肤，而且这种方法并不如手工制造那么昂贵。”

当前，这种制造方法正在接受不同的欧洲监管机构的审批以便确保制造出的这种皮肤适用于移植到烧伤病人和具有其他皮肤问题的那些病人体内。此外，这些组织能够被用于测试药用物品、化妆品消费者化工产品，毕竟当前的法律要求这种测试不能在动物体内开展。

6. Cell Stem Cell:创造人工肾脏可能需要这种技术

美国萨克研究所的科学家们最近开发了一种在体外培养肾祖细胞（Nephron Progenitor Cells）的方法，在此之前一些维持肾祖细胞培养的尝试经常失败，培养的细胞或者死亡或者失去发育潜能，无法保持祖细胞状态。

肾祖细胞，至少对人类来说，经常只存在于胚胎发育的一个短暂阶段。这些细胞会继续发育形成肾单位，负责血液过滤排出尿液。但是成人体内不存在肾祖细胞，在损伤或疾病状态下，不能生成新的肾脏组织。科学家们认为在实验室中获得肾祖细胞将为研究肾脏发育最终帮助治疗肾脏疾病提供一种新方式。

其他科学家曾经使用诱导多能干细胞获得肾祖细胞样细胞，这种方法通常需要花费很长时间，并且很难分离得到比较纯的细胞群体，产生的肾祖细胞样细胞也只能维持较短时间，几天之内就会发育成熟变成成体肾脏细胞，因此一直以来没有稳定的祖细胞群体可供科学研究。

在研究伊始，研究人员直接从小鼠胚胎中分离肾祖细胞，开发能够维持祖细胞状态的方法。他们发现如果将细胞培养在3D培养条件下，再加入一些信号分子混合物，就能够长时间稳定维持肾祖细胞状态。随后将这些3D培养的祖细胞转移到其他条件或移植到动物体内可以发育形成具有功能的肾单位样结构。

接下来研究人员又利用人类胚胎肾祖细胞以及从干细胞分化得到的人类肾祖细胞找到了适用于人类肾祖细胞培养的方法。他们再一次证明这种方法能够在体外长期维持肾祖细胞。

研究人员表示该研究使用的3D培养策略也有可能应用于其他类型祖细胞的培养。他们计划接下来研究培养发育成完整肾脏所需的其他类型祖细胞的方法。如果能够实现对其他类型祖细胞的培养，那距离创造一颗可供移植的人工肾脏将不再遥远。

7. PNAS：利用干细胞定制具有抗炎作用的3D打印软骨

为了不用手术就可以治疗磨损发炎的髋关节，科学家们在类似髋关节股骨头的3D支架上诱导干细胞进行编程生长为新的软骨，同时结合基因治疗还可以激活新软骨释放抗炎分子防止关节炎复发。

该工作由华盛顿大学医学院的研究人员完成，发表在国际学术期刊PNAS上。

这项技术使用了一种3D可生物降解的合成支架，这种支架可以根据病人关节的准确形状进行定制，再利用病人皮肤下脂肪组织中的干细胞诱导形成软骨，将其覆盖在3D支架上从而获得新的关节软骨。随后将新软骨植入发炎髋关节表面，用活组织重新覆盖髋关节，从而消除关节炎疼痛，延缓甚至消除一些病人对关节替换手术的需要。

除此之外，研究人员还借助基因疗法将一个基因插入到新生的软骨细胞中，再用一种简单药物将其激活，该基因可以促进抗炎分子的释放进而防止关节炎复发。“在有炎症的时候，我们可以给病人一种简单的药物，激活我们植入的基因来降低关节部位的炎症，这样我们就可以在任意时候停止给药来关闭基因的表达。”研究人员这样说道。

这种基因疗法是非常重要的，当关节部位的炎症分子水平增加，软骨会受到损伤，疼痛也会出现。将基因疗法加入到干细胞和3D打印支架技术中，研究人员相信这将有助于阻止关节炎复发，让植入软骨发挥更长时间的作用。

有数据表明目前有3000万人美国人被诊断为骨关节炎，而骨关节炎的发生率处于上升态势。该数字中包含许多年龄在40到65岁的相对年轻病人，这些病人由于受到年龄限制还不适合进行关节替换手术，而传统的方法又不是特别有效。研究人员认为这部分病人或在将来成为使用这种新技术的理想候选人

8. 世界上首例3D打印药物问世

毫无疑问，3D打印技术正在改变整个世界。从工业生产到设计，医药以及电力，这一技术对产品产生了革命性的推动作用。它将曾经昂贵且不易获得的产品变得廉价而又普遍。

因此，我们对Aprecia制药公司刚刚发布的一项声明也不会感到意外。根据《Science News Journal》的报道，Aprecia药业成为首个利用3D打印技术生产药物的企业，它们首次通过这一方法生产的药物叫做"Spritam"，主要用于治疗羊癫疯。

目前，该药物不仅被成功打印出来，而且得到了FDA的批准，目前该药物已经在美国上市。

3D打印药物的明显优势在于其快速溶解的特性。通过3D打印的方法，这些药物以粉末为初始形态，通过逐层叠加成为最后的药片。

对于"Spritam"来说，3D打印使得其更能够满足吞咽能力障碍的患者的需求（羊癫疯患者通常会有这样的症状）。这些药物在刚进入喉咙时能够快速溶解，不会造成气管的堵塞。

3D打印将会最终推动个体化剂量以及定制药物组合等未来医疗方向的发展。更重要的是，这一药物的成功将会为其它药物的3D打印提供新的希望。

3D打印药物是3D打印技术一个革命性的突破，从此，它的用途不仅局限于电子产品与玩具，而是更为严肃的，与人类健康息息相关的药物产品。从3D打印器官，假肢，到如今的药物，标志着未来医疗发展的新方向。

9. Biofabrication：手持式3D“打印笔”可高效打印出人类干细胞

近日，刊登于国际杂志Biofabrication上的一项研究报告中，来自澳大利亚的研究人员通过研究，利用一种手持式的3D打印笔在自由模式下成功绘制出了具有较高生存率的人类干细胞。研究者开发的这种新型设备可以帮助外科医生在手术期间进行个性化的软骨移植。

研究者指出，利用水凝胶式的“生物墨水”来携带并且支持人类干细胞生长，并且利用较低的光源来凝固“生物墨水”这种打印笔运输的干细胞的存活率就会超过97%。而这种新型的3D打印笔同时也为组织工程学研究带来极大帮助，比如其可以逐层打印出细胞，用来构建可供移植的人工组织。

但在某些情况下，比如进行软骨修复的过程中，植入物的精确几何学特性或许就不能够被精确应用于外科手术中，这就使得进行人工软骨组织移植物的前准备工作变得复杂而且困难；新型打印笔的作用就好像外科医生的手一样，可以将定做好的支架或移植物准确填入患者机体缺失的部位。研究者Choong教授说道，这种新型设备的开发是科学家和临床医生共同努力的成果，对于改善研究以及患者的治疗将带来空前的改变。

这种打印笔比较轻便小巧、具有人体工程学特性及可消毒特性，同时还配备有较低功率的光源及固化剂；研究者认为这种新型设备后期将可以更好地帮助科学家们“绘制打印”出人类干细胞以供临床研究是治疗之用。

10. Biomaterials：3D打印技术用于大脑研究

在一项发表在Biomaterials杂志的研究中，来自澳大利亚和美国的一队研究人员用3D方法打印大脑结构的方法，以便培养神经细胞模拟真实的大脑。

大脑占有2%体重，由超过一亿个神经元细胞组成，是个非常复杂的器官。科学家能运用动物模型研究大脑，但最近很多工作都在试图寻求替代品，此举受到英国国家中心NC3Rs（National Centre for the Replacement, Refinement & Reduction of Animals in Research）的支持。

其中一种替代品是在实验室创造大脑模型：在结构材料中培养大脑细胞，让科学家在组织中观察。在这之前，这仅在二维上有可能——产生细胞薄膜。

Gordon教授与同事们利用3D打印技术，模仿大脑的层状3D结构以更准确的模拟大脑。

最近几年3D印刷的到来，创造含有某种材料甚至是活细胞的结构，让我们开始探索非常基础的问题。在类似真实大脑的3D结构中观察发生的的情况，使我们更好的理解阿尔兹海默症、帕金森病等退行性疾病。

这个多学科成员组成的小组中有临床医生，生物学家，材料学家和化学家等，他们用结冷胶来创建新的三维结构。结冷胶是由细菌鞘氨醇单胞菌伊乐组成，经常在微生物实验室用于胶化剂。他们用结冷胶创建生物油墨，而它们与大脑细胞结核。结冷胶有助于细胞生长，用网状结构发挥作用。

Biomaterials主编Kam教授解释了这项研究的重要性，无法接近人的大脑细胞使对大脑的分子研究充满挑战。大脑类结构对应用于分析疾病模型和药物研发都非常宝贵的价值。

来源：生物谷