挤出型3D打印在药物生产领域的应用

作者：Thomas Kipping博士  Head of Drug Carriers, Merck KGaA；左翔昊博士  三迭纪研发总监

增材制造（包括3D打印）技术可为制药商带来许多潜在效益，例如，通过开发更简单的药物配方，利用更高效的连续生产方式进行复杂制剂的生产，从而解决难溶性药物增溶和生物利用度等问题。柔性生产的能力和实时在线监控技术让3D打印制药在个性化制药方面具有较大的潜力，也能满足更大规模的临床和商业化的需求。热熔挤出沉积（Melt Extrusion Deposition, MED®）技术的原理是将粉末状原料药和辅料持续进行混合，并软化或熔融成可流动的半固体，然后逐层精准堆积成型，以制备具有挑战的药物剂型，并实现药物的精准释放。MED®技术可以应用聚乙烯醇Parteck® MXP等热机械性能各异的聚合物辅料进行药物产品设计、开发和生产。MED是目前最高效、应用前景最广的3D打印技术之一。MED®技术可以通过快速原型开发来实现多种药物活性成分(APIs)在同一个药片中以不同的释放行为和机理进行药物释放和递送。

3D打印技术的众多优势
自Aprecia公司的3D打印药品Spritam®（左乙拉西坦片）于2015年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准以来，制药界对3D打印的兴趣稳步上升。制药商们因3D打印技术在药物制剂生产中的潜在优势而对这项技术越来越感兴趣。3D打印技术具有数字化的属性，并且有望在重磅产品或者个性化给药的商业化生产中实现重要突破。

增材制造通过建立数字模型并利用精密的控制系统使物料可以沉积成薄层，并逐步成型。在药物生产过程中，增材制造可与过程分析技术（PAT）相结合，实现连续的实时在线监控。同时，3D打印可进行原型制剂的快速开发，从而缩短药物开发的周期。这种连续化工艺具有高度灵活性，能同时满足临床批次和商业化批次的产能需求，并能够根据市场需求的变化做出快速调整。

此外，3D打印的优势不但体现在不受溶解度或渗透性问题影响的APIs的灵活释放，还体现在能够进行新的复杂结构的设计，并有望解决药物递送和开发面临的重要挑战，比如解决溶解度低、吸收度低的药物的成药难题。增材制造技术可以更好地控制API释放的时机和作用部位，并与药代动力学有效地联系起来，从而实现生物利用度的提升，实现靶向给药或者提供现有递送技术难以实现的血药浓度曲线。

例如，众所周知，无定形固体分散体（ASDs）可提高难溶性APIs的生物利用度，采用3D打印技术可以灵活的设计复杂的结构，使药物按照预先设计的方式进行释放。3D打印技术对于利用现有生产制造技术无法加工的API也体现出了独特的优势。
作为一种数字化生产技术，3D打印不仅可用于进行独特产品的设计，还将在成产过程中生成大量数据，可以利用人工智能和机器学习工具对这些数据进行分析，以实现生产过程的持续优化。同时，可以通过对药物释放动力学的预测来进行药物制剂及结构的优化。因此，3D打印技术与制药4.0（Pharma 4.0™）的理念高度契合。

先进制造技术对生产具有重要的影响
作为一个百年来基本制作方法变化不大的行业，当今制药行业的一个主要趋势是引入和实施先进的制造理念。连续化生产是其中之一，并在药物生产的各个方面发挥着越来越重要的作用。以连续制造为目标开展技术革新，是与先进的数字化技术紧密结合，建立标准化的生产工艺。

3D打印具有高度数字化和连续化的属性。最初，3D打印作为一种全新的生产制造技术，是为了补充传统技术无法完全满足的市场需求。如今，3D打印凭技术凭借其灵活性和便利性，可以在较低的成本下，实现目标需求量的药物生产，以满足临床样品生产、商业化产品生产和个性化给药的需求。

3D打印技术可以解决难溶性药物的成药问题，也可以实现新化合物分子的快速处方开发。同时，3D打印技术通过全方位的数据驱动，可以加速药物研发并实现高效生产。这项技术的高度数字化属性，表明了它具有在各个地区被复制并进行部署的可能，从而能够应对产品供应的挑战。因此，一旦完成3D打印这项全新的更先进的制药技术在产品开发和法规上的突破，并实现在GMP药物生产中的应用，越来越多的业内人士将会迅速意识到它的优势和便利性。

3D打印制药工业化生产和个性化给药的能力

来源三迭纪

3D打印具有可拓展性，这意味着3D打印不仅能应用于临床和商业化生产，还能满足个性化制药需求，即根据每个患者的需求制备所需的剂量和释放行为的药物。事实上， 3D打印技术在药物开发和生产过程中的应用正朝着截然不同的两个方向发展。

像三迭纪这样的新兴技术公司正在利用3D打印技术为药物新剂型设计、早期原型开发和规模化生产提供解决方案。三迭纪与德国默克等多家公司紧密合作，共同推进将高性能辅料应用在3D打印制药技术中进行药物处方开发。

3D打印技术在个性化制药领域也已经取得了重大进展。利用3D打印技术建立个性化给药的解决方案需要工程学、药物开发、编程和药品监管专家协力合作并开发出必要的原材料、设备和工艺。个性化制药需要通过进一步推动3D打印技术并加深对聚合物辅料性能的了解来实现。工业界与学术界的合作有助于深入理解并挖掘聚合物辅料的复杂属性，为未来实现工业应用提供基础。例如，PolyPrint联合会由多所大学与多家行业机构组成，其目标是明确3D打印个性化制药对于聚合物辅料和打印机设计等方面的相关要求。

在生产高度个性化定制的药物时，3D打印需要具备过程分析技术(PAT)和高精度打印的能力。在进行个性化定制的药物打印时，需要进行药片几何形状和剂量的快速切换，因此，需要定制化产品与目标的形状、重量一致，以保证患者的安全。3D打印技术可以让诊所和患者更有针对性地进行小批量的个性化定制的药物生产。

不同类型的3D打印制药技术
在制药行业应用和研究的3D打印技术主要分为三大类：基于粉末的成型技术、基于液体的成型技术和基于材料挤出的成型技术。基于粉末的成型技术包括粉末滴落技术（Drop on Powder, DOP，又称粉末粘结技术）和选择性激光烧结技术（Selective Laser Sintering , SLS）。基于液体的成型技术包括按需喷墨打印技术（Drop on Drop,DOD）和光固化技术（Stereolithography, SLA）。基于材料挤出的成型技术包括熔融沉积技术（Fused Deposition Modeling, FDM）、注射剂挤出半固体技术（Pressure Assisted Syringe, PAS）和三迭纪首创的热熔挤出沉积技术（Melt Extrusion Deposition, MED®）。

Aprecia公司的Spritam®采用了粉末粘结技术进行生产并成功获批上市。因此，基于粉末的成型技术一直是行业关注的焦点并取得了重要进展，实现了规模化的生产。Aprecia公司与其它药企正致力于将多颗粒和纳米技术等应用于3D打印制药中。

SLS技术利用激光系统融合粉末颗粒来实现3D 结构。与传统喷雾干燥制剂工艺不同的是，SLS无需使用溶剂或喷洒任何液体，因此，获得了广泛的关注。

近年来，基于材料挤出的成型技术，特别是与热熔挤出（Hot Melt Extrusion, HME）相关的技术，在制备无定形固体分散体(ASD)过程中体现出很大的优势，并开始引起行业的注意。其中，最受关注的先进熔融滴注成型技术和热熔挤出沉积（MED®）技术。

3D打印的理想辅料
与传统制药方法一样，辅料在 3D 打印药物的研发和生产中起着重要作用。通过了解药物活性分子(API)的特性，在药物开发早期对原料药的关键质量属性进行定义也至关重要。例如，对于某些化合物，溶出速率比溶解度显得更加重要。因此，对API和辅料的关键属性进行深入理解有助于更好地指导药物制剂开发。

为了满足利用HME技术制备ASD以实现提高难溶性API溶解度的需求，德国默克公司开发了SAFC® 聚乙烯醇 (PVA)系列产品。SAFC® PVA也可广泛应用于基于挤出原理的3D打印技术。默克公司通过将聚乙酸乙烯酯部分水解，生产出具有不同分子量、不同粘度和不同水解度的一系列PVA产品。PVA分子中的两亲结构能够提高难溶性药物的溶解度，同时有助于维持药物在释放过程中的“过饱和”浓度，从而提高药物的生物利用度。

专注于热熔挤出工艺
传统制药技术在利用热熔挤出将API制备成ASD后，对其进行研磨以获得特定粒径的颗粒/粉末，并与其他制剂成分（如粘合剂、崩解剂、润滑剂等）混合并制成片剂或填充到胶囊中。

采用基于挤出原理的3D打印工艺，可以直接生成最终剂型，无需经过研磨、制粒和压片的程序。上述工艺不仅可以通过设计片剂结构以获得最佳的药物释放动力学，还能够解决传统片剂难以实现的脉冲释放难题。除此之外，3D打印药物制剂的处方组成通常更加简单，这是因为3D打印工艺与传统压片工艺不一样，无需使用各种额外辅料来实现成功的压片。因此，3D打印制药中的原辅料相容性问题会更少， 3D打印药片通常表现出良好的长期稳定性。

先进熔融滴注成型是一种基于阿博格无模成型（APF）技术原理的3D打印技术。聚合物辅料和API的混合物在加热的注塑机桶中熔融，然后通过螺杆旋转将熔体输送至打印喷嘴尖端。通过压电制动器将螺杆平移过程中输送的熔滴均匀挤出。

热熔挤出沉积（MED®）是三迭纪首创的3D打印技术，工作原理是通过将粉末状原料加入连续化的进料和混匀装置，软化或熔化成可流动半固体，根据预先设计好的几何结构，精准地逐层堆积成型。与其它3D打印工艺（如固体熔积成型）不同的是，MED®技术采用粉末作为起始原料，无丝材的依赖性，并且可以在较低的温度下进行生产。这种连续化的工艺过程不需要使用有机溶剂，因此更安全，更环保，也更加简单。

MED®3D打印技术可进行连续化生产，具备数字化属性，通过灵活的药片结构设计可以实现各种具有挑战性的药物释放曲线，快速原型开发并加速临床试验和商业供应。同时，在满足FDA合规性的前提下，提高药物的安全性和有效性。通过上述优势，MED®3D打印技术可以为难溶药、胃滞留以及结肠靶向递送提供解决方案。MED®3D打印技术使用先进的PAT技术进行连续的实时监控，对每片药片进行全面的数据记录，实现了所有药物的在线质量控制。MED®具有柔性生产的特性，可满足临床试验、商业供应和个性化给药的产能需求。

三迭纪开创了 “剂型源于设计”（3DFbD®）的数字化制剂开发平台。当确定了目标药代动力学曲线，就能相应地推导出体外药物释放曲线，在此基础上进行药片结构设计并选择合适的聚合物材料和辅料来制备药物原型。该平台可以广泛使用各种非晶体和晶体聚合物进行3D打印，并且能够应用于固体颗粒分散体和无定形固体分散体的制剂开发。

此外，阵列式的喷嘴设计可以实现多种材料、复杂结构药物的批量化生产。采用片剂结构设计进行难溶性API的控释制剂开发，以程序化的方式实现API的释放，使API在胃肠道特定作用部位以合适的速率和剂量进行释放和吸收，从而提高药物的口服生物利用度。

再者，MED®技术具有开发不同释放行为的复方药物制剂的能力，这充分体现了三迭纪通过结构制剂学灵活控制药物释放的优势。进行复方制剂开发时，不同的API将被打印在不同的腔室中，并以不同的结构、表面积以及延迟层厚度来控制药物释放的起始时间、释放位置以及释放速率。通过不同腔室的设计，可以将具有不同药代动力学的API合并在一个药片中，实现一天一次给药的复杂的复方制剂开发。

默克/三迭纪合作研究项目

照片来源三迭纪

默克研究团队和三迭纪研究团队展开了一项合作研究项目。该项目证实了利用MED®技术可以实现SAFC® PVA的稳定连续3D打印。同时，打印的药片验证了SAFC® PVA辅料在增加难溶性药物溶解度上的优势。

SAFC® PVA包含一系列含有不同分子量的聚乙烯醇辅料，其中包含Parteck® MXP这个专门应用于HME技术的辅料。研究证明，使用MED®技术可以实现200℃条件下对SAFC® PVA系列辅料的稳定连续打印。在此结果的基础上，研究团队选取了非洛地平(BCS II类低溶高渗药物)作为模型药物，Parteck® MXP作为辅料进行处方可行性和增溶可行性研究。研究结果表明，载药量高达40%时，API可以被制备成无定形固体分散体(ASD)。研究过程中发现，非洛地平与PVA具有较好的物理相容性，对PVA有塑化作用，可以进一步降低PVA的打印工艺温度。

总的来说，Parteck® MXP易于使用MED®技术进行加工，并与除非洛地平以外的多种化合物具有很好的物理相容性和处方可行性。同时Parteck® MXP在高温下稳定，因此特别适合用于溶解度低、熔点高的API的制剂开发，从而解决难溶性API的制剂开发难题。

MED®技术在药物制剂开发和连续化生产，尤其是在提高难溶性药物溶解度方面的优势促成了三迭纪与默克之间的合作。

总体而言，三迭纪的MED®技术和默克的可溶性PVA辅料在本次合作中表现出显著的协同效应。基于两家公司对3D打印技术和辅料性能的共同理解，利用3D打印结构设计，如核壳结构、多腔室结构和蜂巢/编织结构等，实现更多复杂的药物释放行为将会存在更多的可能。

全面实现药物3D打印仍需创新
实现3D打印制药技术的广泛应用需要在多个行业以及多个领域的持续创新。通过采用多种技术相结合，利用不同的辅料并进行不同的结构设计，可以进一步拓宽3D打印技术的应用场景。通过这样的方式，3D打印技术将不仅可以实现小分子固体制剂的开发，也可以在生物制剂，如多肽和核酸药物等领域有所建树。

利用先进的数字化工具实现智能制造将有利于药物3D打印技术的长远发展。理想情况下，片剂结构的数字化设计和精准的调控将能够实现准确的程序化释药，而数字化的制造解决方案将能够实现生产过程中的实时检测和放行，提高生产效率，降低生产成本。通过提高控制的准确性，3D打印技术可以实现更精准的胃肠道靶向递送并控制药物释放。智能制造的最终目标是实现高精度制造， 生产高质量、更安全、更可靠的药物产品。

当前，增材制造技术在塑料行业和金属行业的快速进展将促进制药行业的3D打印设备和工艺的快速迭代。同时，辅料供应商也在致力于提升现有高分子辅料的质量属性以满足3D打印的需求。

默克致力于进一步拓展SAFC®辅料系列，通过研发新型高分子辅料以满足不同3D打印技术的需求。这项工作具有重要的意义和价值，筛选出有效的辅料是包括3D打印技术在内的药物制剂开发取得成功的关键。通过收集各种3D打印技术领域的专家意见，将有助于开发出更好的辅料。

三迭纪期待参与研究默克SAFC®辅料系列中的新型辅料。默克也期待和三迭纪共同探索通过3D打印技术制备特殊的产品，比如开发儿童疾病领域的3D打印药物制剂，包括但不限于不同口味的各种片剂和咀嚼片。