机遇与挑战并存，3D打印如何助力药物制剂研发和生产？

来源：21世纪经济报道

近年来，通过不断的技术创新和材料研究，3D打印技术在制药领域不仅在小分子固体制剂的开发和生产中可以实现广泛应用，研发出更好的药物产品，也将在生物制剂，如多肽、抗体和核酸药物等领域展现出巨大的潜力。

德国默克与三迭纪联合署名文章Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production通过对挤出式3D打印技术原理的深度剖析，阐述了3D打印技术在药物制剂开发和生产中的应用和优势。此外，文章首次披露，通过MED®技术和Merck辅料相结合，成功实现了难溶药物的增溶，并为提高体内生物利用度这一制剂难题提供了技术解决方案。

南京三迭纪医药科技有限公司（简称“三迭纪”）独创的热熔挤出沉积（MED®）技术可以在更温和的工艺温度条件下进行3D打印药物制剂的开发，并能够通过复杂的结构设计实现多样性的药物释放曲线。同时，应用MED技术在药物制剂连续化生产过程中的高一致性、高打印精度、条件温和等的技术优势，实现了默克药用辅料Parteck® PVA MXP的高质量打印。同时，研究也验证了SAFC® PVA辅料在增加难溶性药物溶解度上的优势，Parteck® PVA MXP可实现难溶API的高载药率和较好的增溶效果。

△三迭纪MED3D打印技术

由此可见，药物3D打印在药物设计、开发方面具备传统制药难以突破的能力，并推动了个性化药物筛选的发展，是最有能力改变药物制造的下一代技术，但其在开发和应用方面仍面对较大的挑战。

对此，有证券机构医药行业分析师指出，从研发设备（自己做3D打印机）和研究材料，到打印出来药物之后再去测试新剂型在体外和体内的数据，一步一步都走得很艰难。因此，如何真正把一种新的3D打印技术应用于制药的全链条，这是当下面临的挑战。

“任何一种新兴技术从开始出现到初步探索再到有一定行业热度，几乎都需要30年左右的时间。3D打印药物是新兴制药技术，它所经历的发展历程也遵循这样的时间表。这批新兴技术企业开始做这个事情的时候几乎是三无状态：一无工具（药物3D打印机）；二无工业体系下的材料研究成果；三是打印出来的药物新剂型也没有研究基础。（3D打印药物的）三根支柱，打印机、材料和工艺参数，以及所要打成的药物剂型在人体内释放的机制都没有太多前人的积累。”该分析人士说道。

3D打印能否满足个性化制药？
作为一种数字化生产技术，3D打印被认为不仅具有高度数字化和连续化的属性，能够凭借其灵活性和便利性可以在较低的成本下，实现目标需求量的药物生产，以满足临床样品生产、商业化产品生产和个性化给药的需求。此外，可以通过对药物释放动力学的预测来进行药物制剂及结构的优化，这也与制药4.0（Pharma 4.0™）的理念高度契合。

同时，3D打印的可拓展性也意味着3D打印不仅能应用于临床和商业化生产，还能满足个性化制药需求，即根据每个患者的需求制备所需的剂量和释放行为的药物。因此，药物3D打印技术的出现促进了制药领域更广泛地应用。

因此，也有专家总结了药物研发的过程中存在着递送、开发、制造三方面难题以及药物3D打印技术的出现带来的机遇。一方面，尽管药物递送历史上已经经历了多次迭代，但受限于制造工艺，它的设计空间仍非常有限，而3D打印的出现提供了更多设计和想象空间，并且可以用自由制造的方式突破原有的药物三维结构设计的局限。

另一方面，药物制剂开发周期长，通过3D打印的计算和制造手段配合药物的临床研究，能够提升药物的有效性和安全性，提高药物产品开发的效率和成功率。此外制药技术受制造技术的影响，采用数字化的3D打印（增材制造技术）革新制药的过程，能够将制药工艺变得简单、自动和智能，让药品质量变的更可控，同时帮助药企更高效的管理产线和生产过程，并降低人为因素对制药的影响。

不过，尽管药物3D生物打印技术已被广泛应用于体外模型的构建，但这项技术仍迫切需要克服许多技术难点和障碍，存在不可忽视的挑战。

上述分析师指出，在技术开发方面，需要为满足制药要求和药品法规而开发专用设备，还需对制药工艺和药物剂型设计进行辅料研究，对药物三维结构新剂型的释放机制进行体内外研究和验证，因此技术整体开发难度大，对人员要求高，需要诸多专业学科人才的通力合作。

尽管全球3D打印药物行业仍处于萌芽期，但也丝毫不影响该领域的市场布局。据弗若斯特沙利文统计，目前全球约有50家企业和机构先后进入到药物3D打印领域。不过，全球范围内将3D打印技术应用到药物产品商业化开发阶段的只有两家公司，美国的Aprecia和中国的三迭纪。而在此前，三迭纪宣布，公司首个3D打印药物T19获得国家药监局的药物临床试验（IND）批准，适应症为类风湿性关节炎，这也是我国首个获批临床的3D打印药物。

药物3D打印市场前景究竟如何？
沙利文发布的《药物3D打印行业报告》指出，药物3D打印技术作为一种新兴技术，可应用于固体制剂领域，固体制剂以小分子药物为主导。近年来，小分子药物市场增长较快， 2016-2019年，全球市场规模从9,328亿美元增长至10,380亿美元，中国市场规模从7,226亿人民币增长至8,190亿人民币。2020年，新冠疫情影响了医药流通，全球和中国的市场规模均出现小幅下降。预计市场规模会持续增长，全球市场规模于2025年增长至11,813亿美元，中国市场规模于2025年增长至9,752亿人民币。

相较于传统固体制剂，3D打印药物能够更好的控制药物释放，提高药物疗效，减轻药物副作用，以及降低给药频次。目前已有数款3D打印药物IND获批进入临床阶段，未来随着更多3D打印药物的商业化，将为患者提供更好的用药选择，在以小分子为主的固体制剂市场中加速拓展及应用。

而在近日，三迭纪与德国默克发表联合署名文章透露了双方的合作成果和后续机会，通过MED®技术和Merck辅料相结合，成功实现了难溶药物的增溶，并为提高体内生物利用度这一制剂难题提供了技术解决方案。此外，三迭纪和默克将共同探索利用3D打印技术在药物产品开发以及特殊的药物制剂开发中的应用，比如儿童疾病领域的3D打印药物制剂开发，包括但不限于不同口味的各种片剂和咀嚼片。

实际上，在制药行业，新技术从发现到临床应用，需经历数十年甚至更长时间的试错、改进和发展。自1996年全球第一家药物3D打印公司成立以来，行业经历20多年的发展，3D打印药物已从科学假想变成现实。如今，药物3D打印凭借数字化、个性化的制造方式，为占据药物市场半壁江山的固体制剂的发展注入新动力和新模式。目前，药物3D打印行业内公司在技术路线上并不相同，各有其技术偏好，并沿着其各自的商业发展方向进行开发。药物3D打印行业主要发展方向为规模化生产和个性化制药。

△三迭纪MED3D打印连续制药产线

同时，药物3D打印生产过程连续化、数字化，是各国监管部门所推进的产业改革方向，有利于药物3D打印技术的长远发展。理想情况下，片剂结构的数字化设计和精准的调控将能够实现准确的程序化释药，而数字化的制造解决方案将能够实现生产过程中的实时检测和放行，提高生产效率，降低生产成本。通过提高控制的准确性，3D打印技术可以实现更精准的靶向递送并控制药物释放，从而实现高精度制造，生产高质量、更安全、更可靠的药物产品的最终目标。

此外，尽管药物3D打印领域，已有多家公司从不同对技术手段入手，齐头并进，但全面实现3D打印制药技术的广泛应用还需要在多个行业以及多个领域的持续创新。通过采用多种技术相结合，利用不同的辅料并进行不同的结构设计，可以进一步拓宽3D打印技术的应用场景。通过这样的方式，3D打印技术将不仅可以实现小分子固体制剂的开发，也可以在生物制剂，如多肽、抗体和核酸药物领域乃至更多的领域有所建树。