欧洲航天局《AHM》综述：微重力下3D生物打印的太空应用

来源： EngineeringForLife

生物3D打印技术已经得到巨大发展，目前可以制造出复杂的组织模型。国际航天机构已经认识到该技术制造的细胞和组织模型可以用于空间基础研究，特别是微重力和宇宙辐射对不同类型人体组织的影响。此外，生物打印能够产生临床转化级别的组织移植物，因此在太空中应用3D生物打印技术能够支持宇航员在未来长期和遥远太空任务中的医疗问题。近日，来自欧空局&德国德累斯顿工业大学的Michael Gelinsky教授团队进行了微重力下的3D生物打印：机会、挑战和可能的太空应用的相关研究。研究成果以“3D Bioprinting in Microgravity: Opportunities, Challenges, and Possible Applications in Space”为题于6月23日发表在《Advanced Healthcare Materials》上。

本文分析了在太空条件下（微重力）进行不同类型生物打印机的可能性。打印步骤涉及液体的处理，在微重力下是相对困难的，但这种环境可以克服细胞在低粘性生物汇中沉淀等问题。希望在不久的将来，国际空间站将有公开的机会进行生物打印测试。

1. 生物打印在太空应用中的意义
为了解决深空探索中面临的一些挑战，欧洲航天局（ESA）正在进一步研究3D生物打印技术。分析如何进一步扩大这项技术在太空中的应用。作为后续行动，欧空局目前正在建设一个在低地球轨道上进行生物打印和三维细胞培养的设施。一旦投入使用，"三维生物系统"将可以对微重力和宇宙辐射对不同类型人体组织的影响进行基础研究，将有助于更好理解和量化微重力和空间辐射的累积影响。同时生物打印能够创造更复杂的三维组织模型，这些模型在模仿人类原生组织方面超过了传统的细胞培养物。在未来进入深空长期探索任务中，生物打印可能可以支持航天员医疗需要。


2. 太空中的特定条件和限制
航天技术目前仍然面临一些挑战和限制，这些挑战和限制使在地球上已经成熟的技术到太空转化变得复杂。包括将有效载荷带入太空的能力（包括体积和重量）和与此相关的巨大成本。此外，发射期间的储存条件和延迟使敏感或脆弱的部件难以进入太空。对活细胞来说也是一个问题。为了解决这一难题，可以发射经过低温保存的细胞，但是这将导致在这些细胞到达后必须进行一些人工处理步骤，然后才能进一步使用，需要过量航天员时间。为了克服这一限制，最近对预混生物墨水的长期储存性进行了研究，有可能实现在5℃下将含有细胞的墨水储存数周而不会丧失细胞的活力。

3. 基于材料沉积的生物打印技术

3.1 基于挤压的生物打印

图1 挤压式生物打印的不同模式

挤压式生物打印技术通过使用活塞、螺旋系统或气压作为驱动力喷嘴来挤出含有细胞的水凝胶材料细丝，将其称为生物汇。为了创造一个立体物，EBB技术通常采用逐层打印的方法，将平面层打印在彼此的上面。目前EBB系统是生物制造领域最流行的方法，可以处理具有不同物理化学特性的许多生物汇，并建立复杂的异质结构。

3.2 喷墨/激光生物打印

图2 挤压式打印、喷墨打印和激光生物打印产生物体的分辨率和尺寸

不同生物打印技术在物体分辨率和规模生产能力方面有很大不同，会影响打印结构的尺寸、质量和保真度。基于激光和喷墨技术可以生产高精度和分辨率的小结构。对于中等分辨率和大体积的几何结构需要使用基于挤压式的生物打印。这三种生物打印技术在打印材料的粘性方面也有不同：基于激光系统的生物打印只能够喷射出粘附的细胞或球状体，喷墨打印只能处理低粘度的细胞悬浮液，而挤压式打印则适用于几乎所有粘度。

3.3 熔融近场直写生物打印

图3 横向和纵向MEW打印示意图

MEW打印能够从直径微米范围内的纤维中制造出3D结构。熔融电场的高分辨率可以用来生成独特的细胞-材料相互作用支架，并通过纤维沉积模式来引导细胞定向和细胞侵入。

4. 基于光刻技术的生物打印

4.1 立体光刻技术、数字光处理技术和多光子光刻技术

图4 不同类型光刻技术示意图

立体光刻技术（SLA）是生产聚合物部件应用最广泛基于光的AM技术之一，可以用于助听器和牙齿矫正器的制造。SLA的基础是通过紫外线（UV）激光器扫描光活性树脂表面，从而进行精确照射。光引发剂由紫外光激发，形成局部诱导树脂聚合和固化的自由基。在平台完成第一层的聚合后，平台向下移动，表面被新的树脂覆盖，进行新层的固化，按照这种逐层的方法，可以建造高度自由设计的复杂结构。

4.2 体积生物打印及相关技术

传统的生物打印技术通常依赖于离散构建块的顺序进行空间沉积，虽然用途广泛，但打印时间漫长。为了克服这一障碍，最近推出了体积生物打印（VBP），它可以在几十秒的时间内制造出大型的细胞打印物体。在机械和资源有限的太空环境中（轨道站、太空飞行和太空探索期间），对于扩大无细胞物体和生物构建体生产规模有较大价值。迄今为止，在软骨、骨、肌肉和肝脏方面已经进行了应用。该技术的无接触和无喷嘴特性可以以无剪切应力的方式处理脆弱的生物结构，这一优势在类器官研究中具有价值，也可以促进这些模型在空间研究中的应用。

4.2.1 微重力下VBP及相关技术的挑战和机遇

图5 体积生物打印技术相关概念示意图

除能快速制造之外，VBP和相关方法可以在微重力下实现更好的效果。通常用于VBP的树脂需要具有高粘性或热可逆性，防止在打印过程中细胞或交联聚合物的沉淀，但是会导致形状保真度的损失，并限制用于打印光刻胶的选择。在太空中，微重力下可以使用低粘度树脂和非热凝胶系统进行打印，减轻了对细胞和打印结构沉淀的担忧。同时在微重力下，对流的存在是最小的，可以实现更好的打印分辨率，需要的温度很小，可以防止对细胞或基质的化学结构产生不利影响。

4.2.2 VBP和相关技术在太空中的成功案例

SpaceCAL（美国加州大学伯克利分校）计划建立一个有五个基于计算轴向光刻的设施并联在一起，以便在太空飞行中实现规模化的体积打印。这个设备在零重力飞行中得到成功，证明体积打印在微重力下的适用性。劳伦斯-利弗莫尔国家实验室也在探索这种系统在太空中的应用，首先计划打印软骨模拟结构。同时，Xolo公司也将他们的打印机带入太空进行测试，首次展示其用于打印非水凝胶基树脂。总之空间机构、研究机构以及工业和商业对太空中体积打印积极的参与，将为这种技术的进一步工程化铺平道路。

5. 在线监测、生物反应器和远程控制

图6 一体化、专门设计的生物打印仪器设备

空间条件下对生物打印产生了一些重大挑战，此外，由于需要减少送上太空的材料数量，这就要求向首次正确、零缺陷的生物打印模式进行转变。自动化和数据辅助支持也需要帮助非专业的操作人员。在这种情况下，通过传感平台对现场工艺优化、监测和控制的新型解决方案应与自动控制的新型解决方案相结合，并优化生物反应器中的组织。最近，有许多用于现场监测和控制生物打印过程的方法，利用不同的传感解决方案，包括可见光范围内的相机，激光扫描仪，光学相干断层扫描（OCT）等以更好重建内部特性。

6. 总结与展望

3D生物打印技术目前吸引了国际太空机构越来越多的兴趣。生物打印可以创造三维细胞和组织结构，在太空中用来研究微重力和宇宙辐射对人体不同组织的影响。此外，生物打印技术拥有制造临床适用的人体组织能力，有助于为未来长期和遥远太空任务中受伤的宇航员提供医疗帮助。微重力的太空环境为几种不同的生物打印方法提供了巨大优势。包括在基于挤压式的生物打印中使用低粘性的生物汇，防止细胞或其他颗粒物质在生物汇或树脂中沉淀。在欧空局建造相关硬件后，国际空间站内研究生物打印和开发生物打印细胞构造成为可能。为有效利用这些设备，需要配备照相机和传感器等，使地面上的科学家能够跟踪和控制实验过程。随着这些设备的运行，太空生命科学将向前迈进一大步。


文章来源：
https://doi.org/10.1002/adhm.202300443