《Bioact. Mater.》综述：3D打印可定制“微针”的设计和制造

来源： EngineeringForLife

微针（MNs）是一种新兴的微创技术，采用高度在10到1000微米之间的针头用于治疗、疾病监测和诊断。常用微针的制造方法是微注射成型技术，具有可扩展的优势，但微成型无法快速定制尺寸、几何形状和结构，而此正是决定MN功能和效果的关键因素。3D打印技术提供了一种有前景的替代方案，可以制造出高精度的MN，从而提高微针的性能。3D打印MN具有可定制性和可一步成型，在个体化和按需治疗领域具有巨大的应用潜力。近日，来自新加坡科技研究局 (A*STAR)的Kun Liang教授团队进行了3D打印生物医学应用可定制微针的设计和制造的相关综述。成果以“Design and fabrication of customizable microneedles enabled by 3D printing for biomedical applications”为题于10月12日发表在《Bioactive Materials》上。

本综述概述了设计MNs的关键参数，并介绍制造新一代MNs的各种3D打印技术，重点介绍3D打印MNs在生物医学应用方面取得的进展。最后，对3D打印MN的未来转化和进入市场方面前景提出见解。

主要亮点：

1. 微针设计对其功能至关重要。

2. 通过3D打印技术制造微针可实现定制和复杂设计

3. 3D打印微针可用于多种生物医学应用：药物递送、生物采集和生物传感等

4. 3D打印微针可实现复杂设计和个体化，促进临床转化

图1 综述设计及机制示意图

1.1 MNs设计考虑因素
在设计MN时应考虑以下几个因素，确保能以最佳方式发挥功能。在理想情况下，MN应能穿透皮肤，穿透深度应能将受试者的疼痛和不适感降至最低，接着递送活性成分或提取生物物质。MN的参数不仅影响MN的功能，还可用来提高其功效。（1）MN的尺寸和几何形状是影响MN皮肤穿透的最重要参数（2）纵横比（定义为MN高度与基底宽度之比）会影响MN皮肤插入难易度和机械强度（3）同样，必须优化MN的高度，控制其所需的穿透深度，尽量减少疼痛、出血和感染（4）增加MN密度可增加单个贴片的载药量，但超过最佳密度会减少MN间距，并由于"钉床"效应而降低皮肤插入效率（5）MN的几何形状是另一个可用于增强皮肤穿透力、机械强度、输送效果和组织粘附性的因素。

图2 创新的设计结构

1.2 MN的制造
为实现所需的设计，人们已经探索了许多制造方法，包括微成型、微冲压、光刻和液滴空气吹塑以及电拉伸等。其中，微成型是最广泛采用的方法。这是一种分两步进行的工艺，首先利用蚀刻或其他方法制造模具，然后将模具用作铸造MN的反模板。虽然微成型工艺能有效重复生产标准化MN，但MN的设计复杂性和可定制性有限。随着对更简单、一致和低成本生产用于特定应用复杂MN设计的需求不断增加，研究人员一直在共同努力探索其他制造方法。

2. 3D打印MNs
用于制造MN的3D打印方法主要有两种：材料沉积和大桶光聚合。最常见的材料沉积方法是熔融沉积成型（FDM）和材料喷射（MJ）。大桶光聚合（VP）是一种用于制造MN的光基3D打印方法，包括立体光刻（SLA）、数字光处理（DLP）、连续液体界面生产（CLIP）和双光子聚合（TPP）等技术。

图3 用于MN制造的3D打印技术

2.1 材料沉积
FDM由一组夹辊组成，可产生挤压熔融材料的压力。固体热塑性聚合物长丝放入机器中，在机器喷嘴中加热并作为熔融聚合物逐层挤出到构建板上。由于下一层是在上一层完全冷却凝固之前打印出来的，因此两层会融合在一起。这一过程不断重复，直到计算机辅助设计（CAD）软件设计的整个模型成型。FDM是最普遍、最经济实惠的材料沉积打印方法。由于FDM打印机既便宜又容易获得，常常受到研究人员的青睐。FDM的制造成本较低，但其主要局限是打印分辨率较低。因此，FDM打印的MN通常需要后加工步骤来提高MN的分辨率。图4总结了使用材料沉积技术打印MN的示例。

图4 材料沉积技术制造微针(MN)

2.2 大桶光聚合技术
VP是一种3D打印技术，在大桶中光固化液体，通过逐层工艺打印出构造物。最常用的VP技术包括SLA、DLP、CLIP和TPP，主要区别在于光源和平台不同。VP的高分辨率可快速制造出复杂几何形状的小型结构，因此近年来VP打印往往成为MN等复杂生物医学设备快速原型制造的首选。图5总结了使用VP技术打印MN的实例。

图5 采用各种VP 3D打印技术制造的MNs

3. 3D打印MN的生物医学应用
近年来，3D打印的出现极大促进了MN的生物医学应用，其多功能性设计、易定制性和高度复杂性不仅提高了MNs的给药效果，还为给药以外的新应用领域提供可能，如生物提取和生物传感。

3.1 透皮给药
MNs微创给药可大大减少病人的不适和疼痛，并降低皮肤创伤和感染风险，而皮肤创伤和感染是皮下注射常见的不良反应。此外，与透皮贴片和局部制剂等现有方法相比，MN可提高药物的生物利用度。对于一些口服药物，如蛋白质、抗体、抗原和其他生物活性化合物，使用MNs给药是一种更好的选择，这些药物吸收效率较低，在胃肠道中会被降解。传统的MN制备方法在药物释放可调性、药物负载量和药效等方面受到限制。3D打印技术可MN几何形状定制，用于改善这些问题。例如，3D打印可精确制造复杂微针结构，从而适应不同药物释放机制。通过VP和材料沉积技术制造的实心MN可以涂上药物，并通过被动释放的方式释放到皮肤中。利用3D打印技术的多功能性，3D打印的MNs可以设计集成功能，以便在温度和pH值等外部刺激下主动释放药物。因此，3D打印MN作为一种可行的给药方式有望在胰岛素局部给药、癌症治疗和感染控制等方面发挥作用。

图6 用于透皮给药的3D打印MN

3.2 提取生物样本
皮肤是人体最大的器官，富含大量的生物标记物，因此研究人员一直在研究如何利用MN提取生物样本，如血液、ISF和组织样本，用于疾病诊断和监测。虽然按体积计算，70%的真皮由ISF组成，但一直缺乏有效的方法在对皮肤造成最小损伤的情况下收集足够的ISF用于分析。目前提取ISF的方法包括抽吸水泡，这种方法可能会受到细胞内物质和炎症标志物的污染，原因是为了制造水泡需要将表皮与真皮分离。反向离子透入法，其中涉及电流、微透析和开流微灌注，这两种方法分别涉及植入半透膜或钢网管。MN为提取生物流体、组织和细胞提供了一种相对快速、微创和友好的选择。

图7 用于提取生物样本的3D打印MN

3.3 生物传感
电化学生物传感器是MN最常用的生物传感技术，通过反应过程中产生的生理化学信号检测体内生物或化学物质。由于MN能够透过角质层，可直接评估富含生物标记物的真皮层ISF。基于MN的生物传感器可对皮肤病变组织进行实时分析，无需提取ISF或病变组织。从临床角度来看，简化了生物化验过程，缩短得出结果时间。因此，MN生物传感器已在疾病诊断和健康监测中得到应用，为实时监测身体状况或快速检测病变组织提供一种可穿戴、微创的选择。

图8 用于生物传感的3D打印MN

4. 总结与展望
本综述介绍了用于制造MNs的3D打印技术，分析了每种方法的优点和局限性，并深入探讨3D打印MNs的当前和新兴应用。3D打印的优势包括高分辨率、高可定制性、与生物材料的兼容性以及一步法的制造过程，这些优势使新型复杂MN的制造成为可能，并提高在各种生物医学应用中的效果。在临床环境中，透皮应用MN所面临的一个困难是，必须确保MN在完全溶解前一直插在皮肤中，微成型作为大规模制造MN最常用方法，无法满足患者不同皮肤状况或体表轮廓。因此，3D打印将是更好的选择。除了透皮给药，3D打印MN还可用于向其他组织、器官和损伤部位非透皮给药。除小分子药物外，MNs还可用于递送生物制品，尤其是大分子，从而为疫苗接种和治疗需要复杂疗法（如蛋白质、基因、药物和金属离子联合疗法）的复杂疾病提供可行的选择。除了递送，3D打印制造的MNs还可用于皮肤组织活检或细胞应用。总之，在这些需要精确控制和改变穿透深度以及机械性能的高敏感领域，3D打印制造的MN将变得越来越有吸引力。3D打印技术在制造MN方面的应用尚处于起步阶段，大多数创新仍处于研究或临床前水平。但该技术具有传统方法无法实现的高度个体化、可定制性和高分辨率，未来有望促进治疗、诊断和医美领域的发展。

文章来源：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.09.022